超聲成像技術(shù)對(duì)乳腺癌新輔助化療療效評(píng)估研究進(jìn)展

曹文斌，陳 琴， △，羅 俊，吳 昊，陳 杰

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，2016年美國癌癥協(xié)會(huì)結(jié)果顯示亞洲地區(qū)乳腺癌發(fā)病率以每年1.1%的速率增長[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是乳腺癌術(shù)前綜合治療的重要組成部分，可以使腫瘤縮小，降低病理分期。根據(jù)NCCN最新指南[2]，乳腺癌NAC的意義可歸納為三點(diǎn)：①使腫瘤降期以利于手術(shù)；②如果可以實(shí)現(xiàn)病理完全反應(yīng)(complete pathologic responders，pCR)，則表明具有更好的長期效果；③有保乳意愿的患者可提高保乳率。因此，早期準(zhǔn)確評(píng)估化療療效對(duì)個(gè)體化術(shù)前治療和預(yù)后至關(guān)重要。超聲成像技術(shù)多樣，是一種實(shí)時(shí)、安全、無創(chuàng)的影像學(xué)方法，常規(guī)超聲可描述腫瘤的大小、形態(tài)、血流及腋窩淋巴結(jié)變化，超聲新技術(shù)可對(duì)腫瘤體積、內(nèi)部血管等細(xì)微結(jié)構(gòu)及腫瘤的軟硬程度行進(jìn)一步評(píng)估，能有效評(píng)估其療效。本文綜述了超聲成像技術(shù)在評(píng)估NAC療效方面的研究進(jìn)展。

1 常規(guī)超聲

目前，最常用的NAC療效評(píng)價(jià)是實(shí)體腫瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST[3]。根據(jù)治療前后所測腫瘤最長徑(或分裂病灶的最長徑之和)變化程度分級(jí)。但該標(biāo)準(zhǔn)均認(rèn)為有不足之處：新輔后腫瘤退行模式為向心性退縮或非向心性退縮，后者腫塊大小變化不明顯，但瘤細(xì)胞的密度發(fā)生了明顯變化[4]；另有研究證實(shí)[5]，化療過程中，腫瘤血管的變化要先于其形態(tài)的改變，傳統(tǒng)的成像方法(超聲，磁共振等)無法準(zhǔn)確區(qū)分治療后的組織壞死、纖維化成分以及殘余病灶。趙越等[6]分析了188例乳腺癌 NAC患者，結(jié)果顯示以病理 MP分級(jí)為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)超聲診斷 Kappa值僅為0.295[7]，病理 MP分級(jí)中，在 G1、 G4、 G5級(jí)中超聲具有一定效果，但在 G2和 G3中符合率較差。蘇琳等[8]回顧分析了81例乳腺癌 NAC患者，發(fā)現(xiàn) NAC2周期及4周期后腫瘤血流分級(jí)明顯降低甚至消失，血流速度和阻力指數(shù)均有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超聲評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確率為80.5%，敏感性為89.8%，特異性為60.7%。但整體準(zhǔn)確率仍不高。筆者認(rèn)為，二維超聲僅測量腫瘤最長切面，受操作醫(yī)生影響大，且無法準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤和正常腺體組織，需結(jié)合多種影像學(xué)檢查提高準(zhǔn)確性。

2 三維超聲成像(three-dimensional ultrasound imaging)

相比常規(guī)超聲，三維超聲(3D-US)在顯示矢狀及橫狀切面的基礎(chǔ)上，增加了冠狀切面，能更直觀地觀察腫瘤形態(tài)及生長方式。其不規(guī)則體積測量技術(shù)(VOCAL)能有效勾畫并測量腫瘤體積[9，10]，三維彩色多普勒成像(3D-CDI)和三維彩色血管造影(3D-CPA)可以更清晰地顯示腫瘤內(nèi)部和周圍的血液供應(yīng)情況[11]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道3D-US較常規(guī)超聲更直觀，在NAC療效評(píng)估中優(yōu)于常規(guī)超聲，但其體積勾畫過程中亦難以區(qū)分腫瘤邊界[12]。自動(dòng)乳房全容積成像(automated breast volume scanner，ABVS)是一種新型的三維超聲成像技術(shù)，可構(gòu)建乳房的三維結(jié)構(gòu)?？娠@示整個(gè)乳房的病變，病變與周圍腺體組織分界更加清晰，較3D-CEUS信息更全面。文歡等[13]報(bào)道了103例乳腺4類小結(jié)節(jié)，ABVS結(jié)合常規(guī)超聲能有效提高其良惡性診斷效能，明顯優(yōu)于常規(guī)超聲。駱瑞珍等[14]回顧性分析了98例乳腺腫塊的 ABVS圖像，結(jié)果顯示 NAC前后治療有效組患者腫瘤面積及體積明顯低于同組治療前與治療無效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究顯示[15]在乳腺癌 HER2表達(dá)陽性患者中，NAC前后腫瘤體積與其有顯著相關(guān)性，ABVS分別測量長度，寬度和高度的三條最長直徑線，并計(jì)算體積。經(jīng)過2個(gè)化療周期(V2)和4個(gè)周期(V4)后，HER2陽性組的腫瘤體積顯著低于HER2陰性組。V2及 V4體積變化能有效預(yù)測 HER2陽性患者 NAC療效。

3D-CEUS結(jié)合了三維超聲和CEUS的優(yōu)勢，可以立體顯示腫瘤內(nèi)血管的空間分布，客觀地評(píng)估腫瘤血供的豐富程度[16]。Jia等[16，17]根據(jù)乳腺腫瘤周圍血管的分布、血管的變形、血管的厚度、穿透血管的存在與否及腫瘤灌注等，乳腺腫瘤后微血管的變化程度獲得了3D-CEUS綜合評(píng)分，并且該評(píng)分與動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(DIE-MRI)一致性很好。能有效評(píng)估乳腺癌 NAC后是否達(dá)到病理完全緩解(PCR)或達(dá)到組織顯著反應(yīng)(MHR)，在 NAC療效評(píng)估中具有廣泛應(yīng)用前景。然而，3D-CEUS是一種無法定量分析的動(dòng)態(tài)掃描過程，其半定量分?jǐn)?shù)受操作者的主觀影響。其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)需多個(gè)有資質(zhì)的醫(yī)生共同得出結(jié)論更為妥當(dāng)。

3 超聲造影

超聲造影(Contral-Enhenced ultrasound，CEUS)是通過外周靜脈團(tuán)注微泡造影劑，利用氣體反射、散射和折射等物理特性及與人體組織不同的聲學(xué)特性，增加血流或病變與鄰近組織之間的聲阻抗差異，從而增強(qiáng)病變組織的顯像。目前，中國常用的造影劑是Sonovue，微泡的直徑為2.5微米，可以通過肺循環(huán)，可進(jìn)入腫瘤毛細(xì)血管，但不能透過血管進(jìn)入周圍組織，為純血池顯像[18，19]。NAC后腫瘤血管系統(tǒng)的變化先于形態(tài)學(xué)的變化[7]，因此血流灌注的變化對(duì)于療效評(píng)估至關(guān)重要。注入造影劑后，微氣泡經(jīng)過肺循環(huán)及體循環(huán)到達(dá)人體組織及器官，超聲觀察同一個(gè)病灶切面在不同時(shí)刻造影劑的濃度變化，選擇感興趣的區(qū)域并適擬合生成時(shí)間-強(qiáng)度曲線(TIC)。分析指標(biāo)包括上升時(shí)間(RT)、峰值強(qiáng)度(PI)和曲線下面積(AUC)平均通過時(shí)間(MTT)，流入斜率(WIS)，高峰時(shí)間(TTP)等。同時(shí)也能觀察增強(qiáng)后腫瘤的大小及腫瘤內(nèi)是否出現(xiàn)無增強(qiáng)壞死區(qū)。目前，國內(nèi)外研究表明，NAC后PI、AUC和WIS有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19～22]。然而，胡向東等[23]提出，由于不同超聲診斷儀在血管造影模式下的成像模式不同，TIC中不同患者的PI可能存在差異。提出了一個(gè)新的參數(shù)-峰值強(qiáng)度變化率(CROPI)，以反映兩個(gè)峰值強(qiáng)度的變化率，避免不同儀器和成像模式對(duì)功效判斷的影響。經(jīng)過2個(gè)周期后，CROPI與NAC后的腫瘤病理分級(jí)呈正相關(guān)，病理有效組的CROPI顯著高于無效組。在一定程度上，它可以預(yù)測遠(yuǎn)期化療的療效。另有學(xué)者提出 TTP系數(shù)(病灶與周圍正常乳腺腺體組織達(dá)峰時(shí)間的比值)的概念[24]，回顧性分析27例新輔化療患者，病理有效組化療前TTP系數(shù)明顯高于無效組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可有效預(yù)測遠(yuǎn)期化療的療效。

4 超聲彈性成像

常規(guī)超聲顯示組織聲阻抗的差異，而彈性成像顯示組織機(jī)械性質(zhì)的差異。實(shí)時(shí)剪切波彈性成像(SWE)是一種新的彈性成像技術(shù)，通過測量組織的楊氏模量來反映組織的彈性變化。模量值越大，說明組織硬度越硬，模量值越小，則組織偏軟。目前彈性成像在乳腺疾病應(yīng)用較廣，毫米級(jí)別高分辨率能有效檢測病變組織的軟硬程度，是對(duì)傳統(tǒng)超聲的有效補(bǔ)充[25]。相關(guān)研究報(bào)道彈性成像硬度最大值及平均值能有效評(píng)評(píng)估乳腺包塊的良惡性[26，27]。NAC后，腫瘤的病理反應(yīng)復(fù)雜，化療期間腫瘤內(nèi)有不同程度的壞死和組織纖維化。臨床觸診乳腺癌 NAC后腫瘤可有不同程度變軟，變化明顯時(shí)，觸診區(qū)分腫瘤和正常組織較困難，彈性成像能對(duì)腫瘤整體及局部軟硬變化程度進(jìn)行定量評(píng)估，有效補(bǔ)充臨床觸診。部分學(xué)者對(duì)接受 NAC治療4～8周期的乳腺癌患者行彈性成像檢查，結(jié)果顯示化療有反應(yīng)組彈性成像評(píng)分明顯降低，評(píng)分較低組中緩解率高于評(píng)分較高組。王硯[28]等研究證明運(yùn)用應(yīng)變比值法評(píng)估NAC前后的彈性變化，選取正常乳腺組織或脂肪組織作為參照，前后應(yīng)變比值變化均有明顯差異。周潔瑩等[29]報(bào)道了行 SWE檢查的 NAC患者43例，結(jié)果顯示彈性與病理學(xué)評(píng)價(jià)一致性較好，Kappa值為0.61，SWE評(píng)估療效的敏感度為88.6%，特異度為77.8%，準(zhǔn)確度為86.3%，病理有效組的彈性值的最大差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。彈性成像可無創(chuàng)評(píng)估NAC前后腫瘤的硬度變化，為臨床評(píng)估提供更多影像學(xué)證據(jù)，應(yīng)用前景較好。另有研究證明對(duì)于 NAC有效的患者在化療早期腫瘤硬度即發(fā)生改變，而無效者硬度改變不明顯，隨著化療時(shí)間的延長，病變?chǔ)max(彈性最大值的差異)逐漸增加。其中，病理反應(yīng)顯著，第2、4、6周期之間的Emax差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Emax可早期預(yù)測 NAC療效。彈性成像具有獨(dú)特的優(yōu)勢，但也有局限性：對(duì)操作者手法要求很高，鑒于成像原理，需操作者力度平均；成像質(zhì)量易受到干擾(如患者呼吸、脂肪層厚度、周圍血管搏動(dòng)等)；對(duì)于較大的腫塊，取樣框不能全部取樣，沒有足夠空間與周圍正常組織對(duì)比；較深的腫塊，彈性不能充分填充。

5 超微血管成像

傳統(tǒng)的CDFI血流成像只能顯示直徑為0.2毫米，流速為1厘米/秒的血流信號(hào)[30]，并且不可能顯示低流速的微小血管。超微血管成像(SMI)是一種新型的血流成像技術(shù)，分為彩色成像模式(cSMI)和灰度成像模式(mSMI)。通過多普勒原理，可以提取微血管和低速移動(dòng)組織之間的差異，并且可以非侵入地顯示直徑為0.1 mm的低速微血管。因此，傳統(tǒng)的CDFI不能敏感地檢測腫瘤內(nèi)的血流信號(hào)，但SMI可以在一定程度上彌補(bǔ)其不足。馬燕等[31]報(bào)道CDFI和SMI在檢測惡性乳腺腫塊時(shí)血流豐富度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另有研究報(bào)道[32]在 mSMI模式下良惡性病變血管形態(tài)特征有明顯差異，但李響等[33]認(rèn)為CDFI和SMI在惡性乳腺腫塊的檢測中其敏感性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異?；熎陂g，化療藥物殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)抑制一系列血管生成因子，影響微小血管形成。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[34]，NAC后乳腺癌腫瘤中VEGF和微血管密度(MVD)顯著降低。袁惠等[35]研究證實(shí)，NAC后腫瘤血流分級(jí)明顯低于化療前，且病理相關(guān)性良好。

綜上所述，各種超聲成像技術(shù)相輔相成，可以有效評(píng)估NAC前后的療效，為臨床治療提供更全面的信息。在療效評(píng)估的基礎(chǔ)上，尋找早期預(yù)測化療療效的超聲成像指標(biāo)顯得更加重要，需擴(kuò)大樣本量更深入研究。