1例瑞舒伐他汀鈣片致肝損傷的病例分析

(臨沂市中醫(yī)醫(yī)院，山東 臨沂 276000)

藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡[1]。瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性的HMG-CoA還原酶抑制劑，被肝臟攝取率高，并具有選擇性而在臨床廣泛應(yīng)用。該藥是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物，與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、環(huán)孢素、蛋白酶抑制劑、氯吡格雷、美托洛爾、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等合用可能導(dǎo)致血漿濃度升高和肌病(包括橫紋肌溶解)及肝損害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加?，F(xiàn)結(jié)合1例CAP患者服用瑞舒伐他汀鈣片致肝損傷的診療經(jīng)過，來探討藥物性肝損傷的診斷、治療及臨床藥師在其中可以起到的作用。

1 病史概況

患者，女，51歲。因咳嗽5d就診?，F(xiàn)病史：患者5d前洗涼水澡后出現(xiàn)咳嗽，咳少量黃粘痰，難咳出，氣短，胸悶，無心悸胸痛，無發(fā)熱惡寒寒戰(zhàn)，自服復(fù)方鮮竹瀝液等中成藥，癥狀無好轉(zhuǎn)，3d前就診于呼吸科門診，血常規(guī)：WBC 7.37×109/L，LYM% 43.6%，MONO% 8%，NEUT% 47.8%，CRP 8mg/L；呼吸道病毒檢測(cè)：均陰性；胸部CT：右肺上葉尖后段炎癥，右肺上葉支擴(kuò)，肝臟多發(fā)囊腫可能。給予鹽酸莫西沙星0.4g qd、乙酰半胱氨酸膠囊0.2 g tid×2d，咳嗽略緩解，為求系統(tǒng)診治經(jīng)門診以“右肺肺炎”收入院。既往病史：甲狀腺功能減退5年，現(xiàn)左甲狀腺素片25 μg qd，監(jiān)測(cè)甲狀腺功能均正常；間斷頭暈心悸1年余，1月余前完善相關(guān)檢查后考慮動(dòng)脈硬化伴斑塊、高脂血癥，給予瑞舒伐他汀20 mg qn、阿司匹林腸溶片100 mg qd，因瑞舒伐他汀耐受欠佳(頭暈)，故瑞舒伐他汀減量至10 mg qn，并聯(lián)合依折麥布片10 mg qd降脂；子宮腺肌癥1年余，1年前置入左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器；乳腺增生病史半年，間斷口服中成藥；否認(rèn)慢性咳喘、糖尿病、心臟病、高血壓等慢性病史；幼年曾患“肝炎”，已治愈，監(jiān)測(cè)肝功能均正常；發(fā)現(xiàn)陳舊性結(jié)核10余年；否認(rèn)外傷及手術(shù)史、輸血史。否認(rèn)煙酒等不良嗜好，被動(dòng)吸煙史1年。

入院查體：雙側(cè)甲狀腺未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，右肺為著，未聞及干濕啰音；血常規(guī)：MONO% 9.1%，NEUT% 38.6%，NEUT# 1.79×109/L，血生化：ALT 99.6U/L，AST 101.7U/L；胸部CT：右肺上葉尖后段炎癥，右肺上葉支擴(kuò)，肝臟多發(fā)囊腫可能。入院診斷：右肺肺炎、粒細(xì)胞減少、肝功能異常、支氣管擴(kuò)張、甲狀腺功能減退、動(dòng)脈硬化伴斑塊、高脂血癥、肝囊腫、子宮腺肌癥、乳腺增生。

2 治療

患者入院后給予左氧氟沙星、乙酰半胱氨酸、痰熱清清熱化痰，左甲狀腺素、阿司匹林腸溶片，依折麥布、瑞舒伐他汀鈣降脂，利可君升白，多烯磷脂酰膽堿保肝，中藥清熱化痰、宣肺止咳等?；颊呷朐焊喂Ξ惓?，無飲酒史，排除酒精性肝病。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗體檢測(cè)陰性；在治療第3天患者ALT、AST顯著升高，藥師通過分析，懷疑是瑞舒伐他汀鈣片引起的肝損傷，立即停用該藥，其余治療不變，經(jīng)治療5 d患者癥狀好轉(zhuǎn)，咳少量白痰，較前易咳出，無氣短、胸悶，無喘息及喉間鳴響，無心悸胸痛，無發(fā)熱，略乏力，頭暈，無視物旋轉(zhuǎn)，無自汗盜汗，納眠可，二便正常。復(fù)查血常規(guī)：WBC 5.23×109/L，LYM% 59.5%，MONO% 9.2%，NEUT% 30.1%，NEUT# 1.58×109/L；ALT 103U/L，AST 97.7U/L；復(fù)查胸部CT：右肺炎癥基本吸收，準(zhǔn)予出院。患者出院繼續(xù)口服多烯磷脂酰膽堿膠囊保肝治療，囑1周后門診復(fù)查血常規(guī)、肝功能。

3 分析與討論

3.1引起患者肝功能異常的原因 患者入院第1天監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)輕度升高，相關(guān)檢查排除了酒精肝、病毒性肝病、非酒精性脂肪肝病、膽汁淤積性疾病；排除自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝??；考慮可能與患者的肺炎有關(guān)，不除外前期使用具有肝損傷的藥物瑞舒伐他汀，因此入院后給予多烯磷脂酰膽堿膠囊保肝，瑞舒伐他汀減量，同時(shí)給予抗感染、清熱化痰等，繼續(xù)觀察。入院第3天患者咳嗽、咳痰、氣喘、胸悶好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功能相關(guān)指標(biāo)繼續(xù)升高，原因是什么？通過詳細(xì)問診及信息系統(tǒng)查詢，發(fā)現(xiàn)該患者2018-6-20日因“頭暈”檢查診斷為動(dòng)脈硬化斑塊、高脂血癥，開始口服阿司匹林腸溶片及瑞舒伐他汀鈣片，服用瑞舒伐他汀后患者頭暈加重，于8018-6-27開始降低瑞舒伐他汀用量并聯(lián)合依折麥布片降脂。較服用瑞舒伐他汀之前，服用后的肝功ALT、AST 均大幅升高，患者TBil在正常范圍內(nèi)，INR正常。計(jì)算該患者的R值為7.6，臨床分型符合肝細(xì)胞損傷型。他汀類降脂藥常見的不良反應(yīng)就是肝損傷，故藥師分析此患者肝損傷的原因很可能與瑞舒伐他汀有關(guān)，故入院第3天停用瑞舒伐他汀鈣片，繼續(xù)使用其他藥物。在入院第6天即8月6日查肝功，結(jié)果顯示肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。

患者同時(shí)應(yīng)用的其他藥物有引起肝損傷可能的還有左氧氟沙星氯化鈉、阿司匹林腸溶片、依折麥布、中藥顆粒、痰熱清注射液?；颊咄Ｓ萌鹗娣ニ±^續(xù)使用其他藥物肝功能好轉(zhuǎn)，也是排除其他藥物的原因，需要關(guān)注的是這些藥物是否與瑞舒伐他汀有相互作用，導(dǎo)致患者入院后肝功急劇升高。

左氧氟沙星氯化鈉是喹諾酮類藥物，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)毒性，絕大多數(shù)情況下表現(xiàn)比較輕微，少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)如肌腱斷裂、血糖異常、藥物性肝炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)容易發(fā)生在一些特殊的高風(fēng)險(xiǎn)人群中，患者年齡51歲，不屬于高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此左氧氟沙星導(dǎo)致肝損傷的可能性小，但也不能排除。阿司匹林腸溶片不良反應(yīng)極罕見一過性肝損害伴轉(zhuǎn)氨酶升高。因此阿司匹林腸溶片致該患者肝損的可能性極小。有文獻(xiàn)報(bào)道他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合用藥可以降低由于單獨(dú)增加他汀類藥物劑量而導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酶升高及其他不良事件發(fā)生率。因此肝損與聯(lián)合使用依折麥布關(guān)系不大[2]。

中藥顆粒方藥中也不含已知肝損害的成分，如：黃藥子、山豆根、蒼耳子、刺蒺藜、千里光、青魚膽、雷公藤、棉籽、杜蘅、艾葉、蓖麻子、鴉膽子、白及、防己、川棟子、虎杖、地榆、貫眾、金果欖、肉豆蔻、冬青葉、土荊芥、大風(fēng)子、銅綠、鉛丹等。中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南，中草藥開始應(yīng)用至發(fā)生肝損傷的中位時(shí)間為1～3個(gè)月[3]。因此患者的肝損傷與開具中藥顆粒關(guān)系不大。

3.2藥物性肝損傷的治療 治療原則為：及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù) DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

4 總結(jié)

本病例中，該患者出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重異常，在醫(yī)生排除了其他原因后，藥師從藥物的角度提出了藥物性肝損傷的可能，得到了醫(yī)生的認(rèn)可，及時(shí)停用了可疑藥物。藥師通過查閱文獻(xiàn)及藥物性肝損傷診治指南，對(duì)醫(yī)師診治藥物性肝損傷提出意見，得到了醫(yī)師的采納。該病例說明，藥師對(duì)患者的既往病史和既往用藥史進(jìn)行全面了解的重要性，通過認(rèn)真梳理患者的病史和用藥史，分析患者不良反應(yīng)和用藥的相關(guān)性，對(duì)患者的用藥進(jìn)行全程監(jiān)護(hù)，對(duì)及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥源性疾病和規(guī)避不良反應(yīng)的進(jìn)展和治療起到積極的作用。