基于巢氏病例對照研究丹參川芎嗪注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素分析?

李 敏，謝雁鳴，章軼立，高 陽△，徐鴻燕

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700; 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040；3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院，北京 100872)

丹參川芎嗪注射液(貴州拜特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H52020959)具有擴(kuò)張動脈、抗血小板凝集和改善微循環(huán)等作用，主要用于心腦血管疾病的治療。丹參川芎嗪注射液雖然治療效果顯著，但發(fā)生過敏反應(yīng)的情況也同樣不容忽視[1-3]。丹參川芎嗪注射液最新版說明書上記有“未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用，曾報道有過敏反應(yīng)，可見皮疹、瘙癢、心悸、胸悶、寒戰(zhàn)、頭暈、頭疼、惡心、嘔吐、胃腸道不適、淺靜脈炎等，停藥后消失。曾有過敏性休克和喉頭水腫報道”的標(biāo)注。為了解真實世界中丹參川芎嗪注射液發(fā)生過敏反應(yīng)的影響因素，本研究收集全國24家三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)中使用丹參川芎嗪注射液住院患者的住院信息，采用巢氏病例對照(nested case-control study，NCCS)研究設(shè)計和Logistic回歸分析的統(tǒng)計方法，探索使用丹參川芎嗪注射液出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的人群中，可能引起過敏反應(yīng)的相關(guān)因素，為丹參川芎嗪注射液的合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的HIS數(shù)據(jù)倉庫，選取2006年10月至2015年12月全國24家大型三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫中使用丹參川芎嗪注射液的住院患者，包括基本信息表、西醫(yī)診斷信息表、醫(yī)囑信息表等數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化

本研究數(shù)據(jù)來源于多家醫(yī)院，各家醫(yī)院在同一項目中采納的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。為便于分析，需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化。參照西醫(yī)《診斷學(xué)》第7版對西醫(yī)診斷信息進(jìn)行規(guī)范化；將數(shù)據(jù)庫中記錄為商品名稱的化學(xué)藥物轉(zhuǎn)化為化學(xué)通用名稱并合并相同項。對合并用藥，采取合并同種化學(xué)成分的方式對化學(xué)藥物進(jìn)行規(guī)范，將同類藥物成分但劑型不同的中成藥進(jìn)行合并，其他中成藥保留原始名稱，對合并用藥的分析均基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。

1.3 研究對象及數(shù)據(jù)界定

本研究的研究對象為使用丹參川芎嗪注射液后出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的人群。疑似過敏反應(yīng)人群的界定：使用丹參川芎嗪注射液后立即停藥，并且在24 h以內(nèi)使用抗過敏藥物(苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏、賽庚啶、息斯敏、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、葡萄糖酸鈣等)。

1.4 研究設(shè)計

根據(jù)數(shù)據(jù)的界定標(biāo)準(zhǔn)，在數(shù)據(jù)庫中使用丹參川芎嗪注射液共有37548例住院患者，其中發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的病歷124例(0.33%)，未發(fā)生過敏反應(yīng)的病歷37424例。采用回顧性NCCS的設(shè)計方法，以性別相同、年齡±3歲作為配比條件，按照1∶4的方法進(jìn)行匹配，最終納入620個數(shù)據(jù)。將研究對象分為過敏組和對照組，病例組開始使用丹參川芎嗪至停止使用的時間范圍在0～24 h，期間僅使用1次，停止使用后的24 h內(nèi)使用抗過敏藥物，且使用丹參川芎嗪注射液前與使用中均未使用抗過敏藥物者。對照組開始至停止使用丹參川芎嗪注射液時間>7 d，且用藥時未使用地塞米松注射液、異丙嗪、氯雷他定、維生素C注射液、葡萄糖酸鈣注射液等常用抗過敏藥物。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Logistic回歸分析統(tǒng)計方法，采用SAS.9.2軟件作為分析軟件。

2 結(jié)果

基于現(xiàn)有HIS數(shù)據(jù)庫信息，結(jié)合臨床實際情況，考慮最有可能成為過敏反應(yīng)影響因素的有64個，分別為合并病(頻數(shù)前30位)、合并用藥(剔除苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏、賽庚啶、息斯敏、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、葡萄糖酸鈣后的頻數(shù)前30位)、住院天數(shù)、療程、單次劑量、日劑量。運用條件logistic回歸進(jìn)行數(shù)據(jù)建模分析，采用逐步選擇法篩選變量，對使用丹參川芎嗪注射液出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的影響因素進(jìn)行分析判斷。

2.1 合并用藥對比分析

過敏組與對照組比較，合并用藥影響因素中呋塞米片和前列地爾注射液的P值分別為0.003、0.007，且回歸系數(shù)為正，說明丹參川芎嗪注射液在聯(lián)合使用呋塞米片或前列地爾注射液時，發(fā)生過敏反應(yīng)的危險會大大增加。同時篩選聯(lián)合用藥中胸腺肽的P值為0.001，回歸系數(shù)為負(fù)數(shù)，說明胸腺肽是使用丹參川芎嗪注射液疑似發(fā)生過敏反應(yīng)的保護(hù)因素。

表1 合并用藥影響因素分析結(jié)果

2.2 合并疾病對比分析

過敏組與對照組比較，惡性腫瘤的P值為0.045，且回歸系數(shù)估計值為正，說明使用丹參川芎嗪注射液合并惡性腫瘤時發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的危險會大大增加；同時篩選合并疾病中慢性腎病的P值為0.022，回歸系數(shù)估計值為負(fù)數(shù)，說明慢性腎病是使用丹參川芎嗪注射液疑似發(fā)生過敏反應(yīng)的保護(hù)因素。

表2 合并疾病影響因素分析結(jié)果

2.3 住院天數(shù)對比分析

過敏組與對照組比較，住院天數(shù)時間段為8～14、15～28、>28 d的P值分別為0.018、0.003和0.001，且其回歸系數(shù)均為負(fù)數(shù)，說明住院天數(shù)分段中8～14、15～28、>28 d是使用丹參川芎嗪注射液的保護(hù)因素。

表3 住院天數(shù)影響因素分析結(jié)果

2.4 用藥劑量對比分析

過敏組與對照組比較，丹參川芎嗪注射液單次用藥劑量、日劑量、療程分段P值均>0.05，說明單次用藥劑量、日劑量、療程分段并不是導(dǎo)致丹參川芎嗪發(fā)生過敏反應(yīng)的影響因素。

3 討論

3.1 使用丹參川芎嗪注射液發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響因素

聯(lián)合用藥是藥物相互作用的基礎(chǔ)，藥物相互作用的結(jié)果是將單一藥物的療效變成多個藥物的綜合療效，而不良反應(yīng)的出現(xiàn)是藥物相互作用不良效應(yīng)的體現(xiàn)[4]。

丹參川芎嗪注射液與前列地爾注射液聯(lián)合用藥時發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性較大，其原因可能是前列地爾注射液可擴(kuò)張血管，增加毛細(xì)血管通透性，促使炎癥滲出和黏液腺分泌增多，機(jī)體可出現(xiàn)過敏癥狀[5]。前列地爾注射液是以脂微球為藥物載體的靜脈注射用制劑，其將前列腺素E1封入直徑0.2 μm的脂微球中，增加其靶向性。但如果少量的前列腺素E滲透至脂微球載體外，即可引起一系列的不良反應(yīng)[6]。丹參川芎嗪注射液與前列地爾注射液皆可擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，兩種藥物的藥理作用疊加是導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要原因[7]。丹參川芎嗪為含有丹參提取物和鹽酸川芎嗪的化學(xué)藥物，其中丹參提取物以丹參素為代表成分在體內(nèi)的吸收，但其在體內(nèi)分布、代謝和排泄的機(jī)制并不是十分清楚，可能因化學(xué)成分、pH值等改變使微粒數(shù)增加，微粒進(jìn)入血管引起局部血栓、血腫、損傷、壞死，產(chǎn)生微血管阻塞并發(fā)生不良反應(yīng)。而前列地爾注射液是一種分子量較大，含有注射用大豆油、卵磷脂、甘油等油性成分的乳狀液體，對血管有一定的刺激作用，兩種藥物合用可能通過化學(xué)成分改變增加微粒數(shù)引起不良反應(yīng)[8]。

丹參川芎嗪注射液與呋塞米片聯(lián)合用藥發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性較大，其原因在于呋塞米與丹參川芎嗪注射液存在配伍禁忌[9-11]。有學(xué)者提出丹參川芎嗪注射液與呋塞米注射液配伍后產(chǎn)生白色沉淀，因丹參川芎嗪注射液為酸性，呋塞米注射液為弱堿性，混合后pH值發(fā)生改變，因而使藥物析出[12]。這類文獻(xiàn)報道為本研究探討丹參川芎嗪注射液與呋塞米片聯(lián)用發(fā)生過敏反應(yīng)的機(jī)制提供了相關(guān)線索。且呋塞米片屬于磺胺類非抗菌藥，其與磺胺類抗菌藥之間易發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。也有學(xué)者認(rèn)為，本身過敏反應(yīng)易感性增高的患者(如青霉素過敏史患者)在使用磺胺類非抗菌藥之后亦有較大可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，因此臨床對于存在磺胺類抗過敏藥物和青霉素過敏的病人使用呋塞米片時要謹(jǐn)慎[13]。

丹參川芎嗪注射液與惡性腫瘤合并使用時發(fā)生過敏反應(yīng)的情況往往較多。對于腫瘤患者而言，過敏產(chǎn)生的原因與腫瘤產(chǎn)生的組胺、癌胚蛋白等生物活性物質(zhì)的釋放刺激感覺神經(jīng)有關(guān)。另一方面腫瘤致病因子和腫瘤細(xì)胞作為一種異體抗原或致敏原，不斷刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體如IgE抗體等，從而形成類過敏反應(yīng)[14]。中藥抗癌要把握合適的時機(jī)，如患者已行根治手術(shù)或放化療術(shù)后，中醫(yī)藥治療應(yīng)以“扶正”為主，此時若再以活血化瘀藥攻伐，稍有疏忽就會產(chǎn)生中藥的毒副作用。相關(guān)文獻(xiàn)報道，丹參類制劑不宜與抗癌藥環(huán)磷酰胺、環(huán)己亞硝胺等通用，其可能會促進(jìn)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，并對某些抗癌藥物具有增敏作用。這可能與其減少瘤組織內(nèi)DNA含量有關(guān)[15-16]。 丹參川芎嗪注射液成分復(fù)雜，其主要致敏原因是由鞣質(zhì)引起的，鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合成更大分子的復(fù)合物，引起機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)?？拱┌邢蛩幬镏邪⑽籼婺?、厄洛替尼、利妥昔單抗和曲妥珠單抗等均屬于大分子藥物，其引起的過敏反應(yīng)在國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報道，推測可能與其影響皮膚濾泡和間質(zhì)細(xì)胞表皮生長因子信號通路有關(guān)。由于丹參川芎嗪注射液和抗癌藥都有致變態(tài)反應(yīng)特性，且兩藥物聯(lián)合使用時，丹參川芎嗪注射液中的某些成分可能與抗癌藥物締合成更大分子的復(fù)合物而加大過敏反應(yīng)[17-19]。

3.2 本研究的不足

本研究的局限性在于HIS數(shù)據(jù)庫提供的是回顧性數(shù)據(jù)，且研究數(shù)據(jù)也是根據(jù)患者是否使用抗過敏藥物推測獲得，缺乏過敏反應(yīng)的判斷。因此本研究得到的可疑過敏反應(yīng)影響因素僅做參考，還需要進(jìn)一步的臨床試驗進(jìn)行驗證。