骨代謝指標(biāo)與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)性研究進(jìn)展*

嚴(yán)一峰，尹 宏

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)(南京210023)；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院骨傷科(南京210001)

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是臨床常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，由于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性降解，致關(guān)節(jié)軟骨破壞、軟骨下骨質(zhì)病變，關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生及關(guān)節(jié)間隙變窄等，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙甚至畸形，影響患者活動能力[1-2]。隨著全球人口老齡化進(jìn)程，到2020年OA將成為第四大致殘性疾病[3]。近年來，不少研究表明骨代謝調(diào)節(jié)劑能從病因上減少骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變、抑制軟骨下骨破壞并延緩病情進(jìn)展[4]，而其中骨代謝指標(biāo)不僅與骨質(zhì)疏松癥等關(guān)系密切，與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)性的問題也逐漸成為代謝性骨病的研究熱點。本文就骨代謝指標(biāo)與骨關(guān)節(jié)炎二者之間的研究進(jìn)展作一綜述。

1 形成指標(biāo)

1.1 骨鈣素(Osteocalcin，OC) 骨鈣素由骨骼中成骨細(xì)胞合成并分泌，為骨基質(zhì)中含量最豐富的非膠原蛋白，占骨蛋白含量的1%～2%[5]，對調(diào)節(jié)與維持骨鈣起著重要的作用。陳旭等[6]作了膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)液和血清中骨鈣素與軟骨損傷關(guān)系的初步研究，膝骨關(guān)節(jié)炎( Knee osteoarthritis，KOA) 組患者膝關(guān)節(jié)液和血清中的骨鈣素含量均高于對照組，提示OC可作為診斷膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的輔助方法之一,此研究結(jié)果與Kumm 等[7]一致，骨鈣素血清水平對早期KOA具有診斷價值。然而，Kenanidis等[8]通過影像學(xué)評估得出骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度和患者血清中骨鈣素的平均水平無顯著聯(lián)系，因此骨鈣素作為骨形成指標(biāo)對KOA診斷的參考意義不大。同樣，趙璽等[9]研究骨鈣素血清水平的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果提示，骨鈣素與KOA發(fā)病的相關(guān)性不明顯。

1.2 骨特異性堿性磷酸酶(Bone specific alkaline phosphatase，BALP) 骨特異性堿性磷酸酶是血清堿性磷酸酶的同工酶，主要在成骨過程中水解磷酸酶，為羥基磷灰石的沉積提供磷酸，同時水解焦磷酸鹽，解除其對骨鹽形成的抑制作用，有利于骨形成；血清BALP水平與成骨細(xì)胞和前成骨細(xì)胞活性呈線性關(guān)系，被認(rèn)為是反映成骨細(xì)胞活動程度最精確的指標(biāo)[10]。侯大標(biāo)等[11]研究表明BALP值在KOA輕、中、重組中呈下降趨勢，KOA的嚴(yán)重性與骨形成或存在負(fù)性關(guān)系，KOA的加重可能會影響骨的形成。而Kenanidis等[8-9]通過隨機(jī)對照試驗測定KOA組與正常健康人群的血清BALP水平，發(fā)現(xiàn)KOA組中骨關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)嚴(yán)重程度與BALP的平均水平無統(tǒng)計學(xué)意義?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，目前BALP作為骨代謝指標(biāo)對診斷OA價值不大，尚不能作為OA患者影像學(xué)成像的替代物。

1.3 Ⅰ型前膠原氨基端前肽(Type I procollagen amino-terminal peptide，PINP) 骨基質(zhì)成分的90%為Ⅰ型膠原構(gòu)成，膠原細(xì)胞代謝中分解產(chǎn)生 PINP，它反映了Ⅰ型膠原的合成轉(zhuǎn)化，PINP升高提示Ⅰ型膠原的合成速率加快，骨形成活躍[12]。譚浩林等[13]對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Postmenopausal osteoporosis，PMOP) 合并膝骨關(guān)節(jié)炎患者的骨代謝特征研究表明，0級到Ⅳ級的KOA患者的血清PINP水平與骨密度總體呈負(fù)相關(guān)趨勢，推測PMOP合并KOA患者，在KOA早期骨代謝呈以骨吸收為主的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，后期隨著KOA病情的加重骨轉(zhuǎn)換速率逐漸減慢，以骨形成為主。相對于與骨質(zhì)疏松癥的臨床研究，PINP作為骨形成指標(biāo)之一與OA相關(guān)性的研究較少，特異性與敏感性較低。

1.4 骨保護(hù)素(Osteoprotegerin，OPG) 骨保護(hù)素是一種可溶性的分泌型糖蛋白，主要由成骨細(xì)胞分泌，OPG可與核因子κB受體活化因子配體(Receptor activator of the nuclear factor kappa B ligand，RANKL)競爭性結(jié)合核因子κB受體活化因子(Receptor activator of the nuclear factor kappa B，RANK)，通過OPG /RANKL /RANK信號傳導(dǎo)通路影響骨代謝，抑制骨吸收，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞發(fā)揮骨重建的作用[14]。Shimizu等[15]通過構(gòu)建OA小鼠模型的體內(nèi)研究認(rèn)為，OPG在OA進(jìn)程中具有保護(hù)軟骨的作用，其機(jī)制在于抑制軟骨細(xì)胞凋亡。吳世卿等[16]在建立OA軟骨下骨損傷大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)觀察組大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨下骨中OPG、RANKL、RANK的陽性表達(dá)率均高于對照組大鼠，提示OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)對OA軟骨下骨骨重建具有一定程度的阻礙作用，各指標(biāo)陽性表達(dá)可能是OA病情發(fā)展的促進(jìn)因素。華秉譞等[17]在對骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨的研究中發(fā)現(xiàn)，RANKL不僅在OA的軟骨細(xì)胞中高表達(dá)，而且細(xì)胞外基質(zhì)中也可以發(fā)現(xiàn)RANKL，并作用于軟骨下骨，導(dǎo)致骨吸收增加。早期OA中OPG/RANKL比值降低，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨吸收增加，軟骨下骨發(fā)生異常重建；而在晚期OA中該比值上升，破骨細(xì)胞活性降低，骨形成增加,導(dǎo)致骨質(zhì)硬化、關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生等。越來越多研究表明，OPG /RANKL /RANK系統(tǒng)不僅能調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的功能，而且對調(diào)控軟骨下骨骨重建也發(fā)揮了重要作用,可成為研究治療早中期骨性關(guān)節(jié)炎的新靶點[18]。

2 骨吸收指標(biāo)

2.1 I型膠原羧基末端肽(Type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX) CTX是骨吸收過程中Ⅰ型膠原的分解產(chǎn)物，有3種不同形式，分別為由基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)加工而成的CTX-MMP和只含8個氨基酸序列的α-CTX及β- CTX，CTX是國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF) 推薦采用的檢測指標(biāo)，對了解骨代謝的變化，評估骨量減少程度，早期診斷骨質(zhì)疏松癥，具有重要意義[19]。趙璽等[9]研究觀察骨關(guān)節(jié)炎組中CTX血清水平顯著低于對照組，血清CTX水平的降低與KOA發(fā)病的關(guān)系最為密切。同樣，Cibere 等[20]研究也認(rèn)為CTX可以作為診斷OA的參考指標(biāo)。對于早期OA的患者，當(dāng)血清CTX水平下降時，提示需要密切關(guān)注患者OA的進(jìn)展，以達(dá)到早期預(yù)防、減少關(guān)節(jié)軟骨退變及軟骨下骨破壞，延緩病情的目的。

2.2 抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartra-resistant acid phosphatase，TRACP) 抗酒石酸酸性磷酸酶是酸性磷酸酶同工酶中的一種,廣泛存在于人體各組織器官中[10]。血液中的TRACP主要由骨吸收中的破骨細(xì)胞釋放，與降解的膠原代謝產(chǎn)物融合，在TRACP-5b的細(xì)胞囊泡中膠原代謝產(chǎn)物被破壞而和TRACP-5b一起分泌到細(xì)胞外，從而可以很好地反映骨吸收水平[21]。Nwosu等[22]研究發(fā)現(xiàn)血清TRACP-5b活性與基線疼痛和疼痛變化相關(guān)，有癥狀的OA患者中TRACP陽性破骨細(xì)胞更為豐富。Seol等[23]動物試驗表明在受損的軟骨細(xì)胞中，TRACP活性顯著增加，骨關(guān)節(jié)炎犬滑膜液中TRACP活性高于正常關(guān)節(jié)，提示TRACP可能作為診斷軟骨疾病包括骨關(guān)節(jié)炎的生物標(biāo)志物。然而，就目前研究表明，TRACP指標(biāo)異常多與甲狀腺功能異常、畸形性骨炎、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松等有關(guān)[10]，與OA相關(guān)性研究的客觀性仍有待驗證。

2.3 尿吡啶啉( Pyridinoline，Pyr) 尿脫氧吡啶啉( Deoxypyridinoline，D-Pyr)Pyr與D-Pyr存在于I型膠原纖維中，通過I型膠原分子之間交叉偶聯(lián)，使膠原纖維變得異常堅固。當(dāng)破骨細(xì)胞活動時，Pyr和D-Pyr變成降解產(chǎn)物釋放入血，不經(jīng)肝臟降解而直接排泄于尿中，是目前最有價值的骨吸收指標(biāo)之一[24]。王麗華等[25]通過建立動物代謝性關(guān)節(jié)損傷模型發(fā)現(xiàn)，D-Pyr可作為關(guān)節(jié)軟骨損傷的生物標(biāo)志，且在軟骨損傷后期更敏感。Tanimoto等[26]研究結(jié)果均提示尿中Pyr水平和Pyr/D-pyr比值可能是診斷顳下頜關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)內(nèi)病變的有效指標(biāo)。Pyr 和 D-Pyr作為膠原降解的標(biāo)志，可以反映骨關(guān)節(jié)炎不同階段的活動狀況，與OA的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。

3 鈣磷代謝調(diào)節(jié)指標(biāo)

3.1 降鈣素(Calcitonin，CT) 降鈣素由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌，是調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝的主要激素之一。降鈣素通過與破骨細(xì)胞上的降鈣素受體特異性結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活動[27]，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞形成，增強(qiáng)成骨過程，使骨基質(zhì)釋放鈣、磷減少，血鈣與血磷下降。李澗等[28]在前交叉韌帶切斷加內(nèi)側(cè)半月板切除誘導(dǎo)OA大鼠模型中，試驗發(fā)現(xiàn)CT干預(yù)可明顯改善大鼠OA癥狀，延緩軟骨退變，對OA的關(guān)節(jié)軟骨有一定的保護(hù)作用。孫慶福等[4]檢索大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),CT可以刺激關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖和膠原蛋白的分泌，對關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)、維持骨組織代謝的平衡，減少患者關(guān)節(jié)周圍炎癥引起的疼痛具有重要作用。

3.2 甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH) 甲狀旁腺激素是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的含有84個氨基酸殘基的單鏈多肽，是調(diào)節(jié)鈣磷水平，維持血鈣穩(wěn)態(tài)，刺激骨形成與骨吸收的重要激素之一，對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化、成熟、凋亡發(fā)揮著重要的作用，它與CT一起，共同維持著血鈣的相對平衡[21]。近年相關(guān)研究表明PTH (1-34)對治療早期OA有促進(jìn)作用，它既能增加軟骨下骨骨密度并維持軟骨下骨骨小梁厚度[29]，同時還可抑制軟骨細(xì)胞終末期成熟分化的過程[30]，進(jìn)而延緩OA的進(jìn)展。

3.3 25羥基維生素D(25-hydroxy vitamin D，25-(OH)-D) 25羥基維生素D是維生素D在血液循環(huán)中存在的主要形式，在腎臟經(jīng)過腎1α-羥化酶的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿叩?,25-(OH)2-D[21]，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝的經(jīng)典作用。生理劑量下，1,25-(OH)2-D3可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、刺激成骨細(xì)胞活性、促進(jìn)骨基質(zhì)形成,在骨鈣動員和骨鹽沉積過程中起重要作用；大劑量時，1,25-(OH)2-D3是破骨細(xì)胞成熟的主要激活因子，能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞,促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，有利于骨吸收。Cao等[31]關(guān)于血清25-(OH)-D與OA的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，有中等證據(jù)表明低水平的25-(OH)-D與影像學(xué)分級KOA的進(jìn)展有關(guān)，而與手或髖關(guān)節(jié)OA之間存在關(guān)聯(lián)的證據(jù)不足或有限，Bergink等[32]薈萃分析也證實了這一觀點。

4 總結(jié)與展望

目前對骨關(guān)節(jié)炎的病因尚未完全清楚，而早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，是提高疾病預(yù)后的關(guān)鍵。對于骨質(zhì)疏松合并骨關(guān)節(jié)炎的患者，通過合理評價骨組織的轉(zhuǎn)換率及早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨損傷，從而進(jìn)一步提高疾病診斷的準(zhǔn)確性及改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量。當(dāng)然，相對于軟骨、滑膜等其他代謝標(biāo)志物，骨代謝指標(biāo)的特異性、敏感性可能稍有不及，但隨著各項OA相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物研究深入，發(fā)現(xiàn)高敏感性、特異性生物標(biāo)志物組合用于OA的早期診斷，監(jiān)測疾病進(jìn)展，評估病情預(yù)后將是未來的研究方向。