超聲及血清學(xué)指標(biāo)對子癇前期預(yù)測的研究進展

魯萍萍，盧偉肸*

（1.包頭醫(yī)學(xué)院中心臨床學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000； 2.包頭市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000）

子癇前期（preeclampsia，PE）為妊娠20周后先前血壓正常的孕婦出現(xiàn)新發(fā)高血壓，伴或不伴蛋白尿或終末器官功能障礙[1]。子癇前期屬于妊娠期高血壓疾病中較為嚴(yán)重的一種，是造成圍產(chǎn)期母兒損傷的重要原因[2]。它是多因素引起的多系統(tǒng)疾病，這一特性給早期預(yù)測的準(zhǔn)確性帶來困難。結(jié)束妊娠是子癇前期的主要治療手段。重度子癇前期患者過早或過晚終止妊娠均增加了孕婦及胎兒不良妊娠結(jié)局。尋找早期有效預(yù)測子癇前期的方法，早期干預(yù)，有利于改善母嬰結(jié)局。近年來，超聲及血清學(xué)預(yù)測成為研究熱點，本文對血清學(xué)指標(biāo)和超聲對子癇前期預(yù)測的研究進展進行綜述。

1 多普勒超聲檢查

PE的病理機制尚不明確。目前廣泛接受的為兩階段模型：第1階段：子宮中不完全螺旋動脈重塑導(dǎo)致胎盤缺血。第2階段：抗血管生成因子從缺血胎盤釋放到母體循環(huán)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。在此過程中，胎盤滋養(yǎng)細胞侵入子宮并誘導(dǎo)螺旋動脈重塑，同時消除子宮肌層螺旋動脈的中膜，這使得動脈可以適應(yīng)血流量的增加而不受母體血管舒縮改變的影響，從而滋養(yǎng)發(fā)育中的胎兒[3]。如果這種重塑受損，胎盤缺氧，這將導(dǎo)致相對缺血狀態(tài)和間歇灌注狀態(tài)期間氧化應(yīng)激的增加[4]。三維（3D）超聲使我們能夠更精確地獲取和研究不同器官的體積，能量多普勒提供的彩色圖使具有低阻力的血管的研究變得更容易。利用三維超聲評估胎盤功能成為預(yù)測子癇前期的重要手段。

1.1 胎盤血管化指數(shù)

隨著3DPD和3D能量多普勒直方圖分析的進展，研究胎盤血管樹的形態(tài)并量化胎盤血流情況成為可能。血管化指數(shù)（VI）代表所選區(qū)域中的血管密度，其表示研究體積中顏色體素和總體素的比率。流量指數(shù)（FI）是顏色體素的信號強度除以顏色體素的數(shù)量（0到100之間的值）的總和，表示平均血流量。血管化血流指數(shù)（VFI）是顏色體素的信號強度除以評估的組織的總組織體素（灰色和顏色）（在0和100之間量化）的總和[5]。

在正常妊娠的研究中發(fā)現(xiàn)，胎盤血管指數(shù)（VI，F(xiàn)I和VFI）隨著胎齡的增加而增加。而在子癇前期的患者中，滋養(yǎng)細胞侵入引起胎盤血流量減少。DAR[6]等人在一項前瞻性研究中評估了277名婦女，其中10+4周至13+6周時通過球形超聲活檢測量胎盤血管化指數(shù)，24名患子癇前期的婦女的所有胎盤血管化指數(shù)均顯著低于未患子癇前期的婦女，VI、FI和VFI在預(yù)測子癇前期的ROC曲線下的面積分別為78.9%、77.6%和79.6%，其中有10%的假陽性率，VI組子癇前期的檢出率為36.4%，F(xiàn)I組為20.8%，VFI組為36.4%。這些值在預(yù)測重度子癇前期時更高。另一項研究，Hafner和同事招募了383名孕周在11至14周之間的婦女，并測量了胎盤和鄰近的蛻膜子宮肌層血管化指數(shù)，在10名患子癇前期的受試者中，胎盤和蛻膜肌層血管指數(shù)均顯著降低[7]。胎盤血管化指數(shù)是近年來新發(fā)展起來的一種無創(chuàng)性檢測手段，是早期篩查子癇前期的潛在方法。胎盤血管化指數(shù)測量受機器及機器參數(shù)設(shè)置影響較大，因此，其應(yīng)用仍需要解決技術(shù)及方法問題。而其有效性仍需大樣本研究來證實。

1.2 子宮動脈多普勒超聲檢查

采用多普勒超聲技術(shù)，在子宮動脈下行至子宮下段-宮頸水平時，可觀測到清晰的血流影像[8]。生理情況下，從孕早期開始，滋養(yǎng)細胞侵襲子宮螺旋動脈，動脈壁彈性組織轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維樣結(jié)構(gòu)，高阻低排狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦吲诺妥锠顟B(tài)，為胎兒營養(yǎng)及能量的攝取提供基礎(chǔ)。當(dāng)滋養(yǎng)細胞侵襲能力減弱時子宮螺旋動脈重鑄不足，高阻低排狀態(tài)向高排低阻狀態(tài)轉(zhuǎn)變受阻，血管阻力增加血流減少，營養(yǎng)及能量供給減少使得胎兒處于相對缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致子癇前期發(fā)生，進而引發(fā)不良妊娠結(jié)局。子宮動脈阻力的增加可以通過多普勒超聲來做到無創(chuàng)測量。

子宮動脈阻力的量化指標(biāo)包括S/D、PI、RI。莫志衛(wèi)[9]等研究表明，S/D、PI及RI應(yīng)用于子癇前期的預(yù)測時，數(shù)值變化不僅反映了子癇前期病情的嚴(yán)重程度，且與新生兒體質(zhì)量及出生孕周呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，表明三項指標(biāo)對子癇前期及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生具有一定預(yù)測意義。雖然子宮動脈多普勒超聲對子癇前期預(yù)測顯示出前景，但是篩查的孕齡及異常值的標(biāo)準(zhǔn)仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2 血清學(xué)指標(biāo)

在子癇前期患者中，胎盤缺氧，促炎細胞因子分泌，血管生成和抗血管生成因子釋放，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)改變。此外，促炎細胞因子、中性粒細胞活化和內(nèi)皮功能障礙也與該病的病理生理學(xué)有關(guān)[10]。因此導(dǎo)致相關(guān)因子表達和功能異常。

2.1 炎癥反應(yīng)標(biāo)志物

正常妊娠可認(rèn)為是一種可控的炎癥狀態(tài)，過度的炎癥反應(yīng)是子癇前期孕婦發(fā)生臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)。子癇前期的孕婦體內(nèi)的白細胞被過度激活，活化的白細胞重新進入母體全身循環(huán)，發(fā)生過氧化損傷，進而引發(fā)子癇前期[11]。中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR），血小板-淋巴細胞比率（PLR），紅細胞分布寬度（RDW）等被稱為全身炎癥反應(yīng)（SIR）標(biāo)志物。最近的研究表明，SIR標(biāo)志物對炎癥性疾病，冠狀動脈疾病，子癇前期和婦科或胃腸道惡性腫瘤具有預(yù)后和預(yù)測價值。

NLR和PLR被認(rèn)為是預(yù)測PE存在和嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。Kurtoglu等[12]研究得出，NLR預(yù)測子癇前期靈敏度為57.7%，特異度為63.0%。另有研究[13]表明，子癇前期孕婦同健康孕婦相比，中性粒細胞比淋巴細胞比率顯著增高，此外，與輕度子癇前期組相比重度子癇前期組NLR增加更明顯。血小板-淋巴細胞比率（PLR），血小板和淋巴細胞均為參與免疫調(diào)節(jié)的重要血液參數(shù)，PLR將血小板及淋巴細胞二者整合為一個獨特免疫反應(yīng)因子，在免疫反應(yīng)中起重要作用。Gezer等通過測量正常妊娠和PE妊娠孕婦孕7-14周時外周血PLR值得出結(jié)論，PE組PLR顯著高于對照組同時ROC曲線統(tǒng)計方法表明,預(yù)測PE的靈敏度為71．8% ，特異性為72.4%，故推測PLR可以為臨床早期篩檢無癥狀PE提供依據(jù)[14]。RDW是一種比較容易獲得的血液學(xué)指標(biāo)，顯示紅細胞體積的變化。庫爾特等人的研究結(jié)果顯示，RDW水平與PE的存在和嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。SIR標(biāo)志物具體數(shù)值獲取途徑快速，可對臨床診斷及治療提供快速指示作用，但其作為預(yù)測指標(biāo)的可靠程度仍需進一步探究。

2.2 血管活性因子

血管生成因子（如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）或胎盤生長因子（PlGF））和抗血管生成因子（如可溶性fms樣酪氨酸激酶1）（sflt-1，也稱為可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng）之間的不平衡與子癇前期的發(fā)病有著密切的聯(lián)系。有學(xué)者指出，正常妊娠時，VEGF和PLGF與sFlt結(jié)合，發(fā)揮信號傳導(dǎo)作用進而阻擋血管生成[16]。當(dāng)VEGF、PLGF和sFlt-1的表達失衡時，導(dǎo)致胎盤血管形成受損，胎盤營養(yǎng)供應(yīng)減少，進一步加重血管內(nèi)皮損傷，致使PE的發(fā)生發(fā)展。

sFlt-1是一種具有拮抗VEGF受體作用的糖蛋白，與Flt-1競爭性結(jié)合可使VEGF喪失生物活性，使胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的生成受阻。在正常妊娠過程中，sFlt-1在孕早中期質(zhì)量平均維持在1450 ng/L，孕33周后出現(xiàn)明顯上升；在子癇前期出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前5周，sFlt-1可出現(xiàn)明顯上升，當(dāng)平均質(zhì)量濃度達到峰值時，出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)。sFlt-1在發(fā)病前 4-5周才出現(xiàn)明顯的上升趨勢，因此，單獨運用對子癇前期的預(yù)防意義不大。PLGF是一種重要的糖蛋白同型聚體分子，也是血管內(nèi)皮生長因子的家族成員，其由女性血管內(nèi)皮細胞及胎盤滋養(yǎng)細胞合成并分泌，具有促血管生成活性。PLGF與sFlt-1 的表達平衡狀態(tài)很大程度上決定了胎盤的營養(yǎng)狀態(tài)。Tardif等[17]表示，sFlt-1/PlGF對PE發(fā)病的預(yù)測具有意義且可作為評估發(fā)病時間的重要的輔助方法，當(dāng)sFlt-1/PlGF比值≥85時，預(yù)測特異性為93%。在最近一項驗證sFlt-1/PlGF比值在短期內(nèi)預(yù)測子癇前期存在與否的多國家的前瞻性觀察性研究中，在隨后一周排除子癇前期的能力非常高（陰性預(yù)測值=99.3%；95%CI，97.9-99.9），而其在未來4周內(nèi)預(yù)測子癇前期的能力是有限的（陽性預(yù)測值= 36.7%;95%CI，28.4-45.7）[18]。這些發(fā)現(xiàn)表明，sFlt-1/PlGF在排除潛在子癇前期發(fā)生方面可能有更好的應(yīng)用。

3 展 望

綜上所述，超聲指標(biāo)或血清學(xué)篩查指標(biāo)，對子癇前期的預(yù)測均有一定臨床應(yīng)用價值。近期，作為子癇前期預(yù)測的一種無創(chuàng)性檢測手段，子宮動脈多普勒超聲及胎盤血管化指數(shù)在預(yù)測子癇前期發(fā)生方面具有一定意義。血清學(xué)指標(biāo)如NLR、PLR、sFlt-1/PlGF的特異性改變均對子癇前期的發(fā)生具有預(yù)測意義，但由于子癇前期是多因素引起的多系統(tǒng)疾病，單一指標(biāo)對其預(yù)測能力有限，多血清學(xué)指標(biāo)結(jié)合可以提高預(yù)測的靈敏度及特異度。子癇前期孕婦胎盤灌注及血管阻力異常，通過超聲指標(biāo)聯(lián)合孕婦外周血血清學(xué)測定，可以做到病因?qū)W及臨床表現(xiàn)相結(jié)合，在一定程度上更加客觀的反映孕婦各項指標(biāo)。目前，無論單指標(biāo)預(yù)測還是聯(lián)合預(yù)測均存在一定的局限性，只有更加細致的了解子癇前期發(fā)病機制，才能做到更早期、更準(zhǔn)確的預(yù)測其發(fā)生。