酒精使用障礙與抑郁共病機(jī)制的研究進(jìn)展

芮琴琴，龐良俊，陶睿，高國(guó)慶，汪詠梅，張佳佳，周曉琴,2

世界衛(wèi)生組織的報(bào)告指出，酒精有害使用在全世界范圍內(nèi)每年造成330萬(wàn)人死亡，全球約5.1%的疾病和傷害負(fù)擔(dān)由飲酒導(dǎo)致[1]，中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查顯示酒精使用障礙的患病率為2.4%[2]，導(dǎo)致重大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)酒精使用障礙和抑郁的共病率很高，對(duì)一般人群的研究表明，抑郁患者的酗酒風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[4-6]。與罹患單一疾病的人相比，共病者具有更嚴(yán)重的預(yù)后[7]。然而，目前還沒有關(guān)于酒精使用障礙與抑郁共病率的可靠數(shù)字，且共病機(jī)制尚不清楚。本文綜述國(guó)外幾年來關(guān)于酒精使用障礙共病抑郁機(jī)制的相關(guān)研究，總結(jié)出以下三種共病的理論模型。

1 普通因子致病模型

該模型認(rèn)為酒精使用障礙與抑郁并不直接相關(guān)，兩種疾病之間存在一種變量將他們連接起來，如基因、炎癥因子、脂肪組織、人格等。

1.1 基因

基因在兩種疾病中發(fā)揮重要作用。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)域有一個(gè)功能性多肽，即5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體連鎖區(qū)域（serotonin transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR）。5-HTTLPR主要有兩種等位基因，分別為短（S）等位基因和長(zhǎng)（L）等位基因[8]。慢性酒精中毒時(shí)，由于酒精能取代色氨酸，從而可以干擾5-HT的合成，研究顯示中樞5-HT的濃度會(huì)隨飲酒時(shí)間的延長(zhǎng)而降低[9]。5-HTTLPR基因型與抑郁癥易感性的可能機(jī)制是S等位基因型的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因較L等位基因攜帶者表達(dá)減少，導(dǎo)致突觸前膜5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體減少[10]。這表明，5-HTTLPR基因?qū)︼嬀婆c抑郁兩者均具有調(diào)節(jié)作用。飲酒可能與5-HTTLPR S等位基因攜帶者的抑郁癥狀呈正相關(guān)，并表明在連接抑郁癥狀與飲酒行為之間的關(guān)聯(lián)時(shí)，需考慮到諸如編碼5-HT的SLC6A4基因和性別等調(diào)節(jié)因素對(duì)兩者的影響[11]。令人驚訝的是，Tartter和Ray發(fā)現(xiàn)S等位基因的保護(hù)作用：飲酒只與L基因型攜帶者的抑郁癥狀相關(guān)[12]。近年來基因?qū)W說是酒精使用障礙與抑郁共病研究熱點(diǎn)，未來將進(jìn)一步研究其他基因是否在其中發(fā)揮作用。

1.2 炎癥介質(zhì)

研究表明，炎癥介質(zhì)在酒精使用障礙與抑郁之間起關(guān)鍵作用，罹患酒精使用障礙和抑郁的患者常出現(xiàn)炎癥因子升高[13]。急性和慢性酒精攝入會(huì)增加腸粘膜的滲透性，允許有毒化合物如內(nèi)毒素和其他細(xì)菌毒素進(jìn)入血液，隨后到達(dá)肝臟并引起炎癥[14]。長(zhǎng)期大量飲酒增加炎癥細(xì)胞因子水平和感染的脆弱性[15]，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF），白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1[16]。微生物組在這一過程中起重要作用，并影響中樞神經(jīng)化學(xué)和行為。酒精引起的微生物組的改變可能解釋了尋求獎(jiǎng)勵(lì)的行為及抑郁發(fā)生[17]。改變的微生物組和腸道的泄漏也與行為有關(guān)，如抑郁和嗜酒等變化導(dǎo)致負(fù)強(qiáng)化過程，這是持續(xù)存在酒精依賴的主要機(jī)制[18]。研究報(bào)道，所有的細(xì)胞炎癥因子幾乎均與抑郁顯著相關(guān)[19]，與正常人相比，抑郁患者的IL-6、TNF等都有所升高[20]?？梢娧装Y細(xì)胞因子是酒精使用障礙及抑郁的共同機(jī)制。

1.3 脂肪組織

脂肪組織在情緒調(diào)節(jié)中的作用受到越來越多的關(guān)注，脂肪組織已被證明是一種新陳代謝活躍的內(nèi)分泌器官，可分泌各種炎癥介質(zhì)[21]，其衍生出促炎癥性趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）與抑郁[22]及飲酒有關(guān)[23]。脂肪組織可能是炎癥的來源，但脂肪組織在酒精使用障礙和抑郁之間的相互作用仍然未知[24]。

目前已能證實(shí)免疫炎癥細(xì)胞、基因在兩者共病中發(fā)揮重要作用，可能需從人格、氣質(zhì)、家庭環(huán)境、遺傳、中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變等方面研究?jī)烧叩墓膊C(jī)制，為臨床提供干預(yù)措施及開發(fā)治療靶點(diǎn)提供更明確的方法。

2 自我療愈致病模型

該理論模型認(rèn)為抑郁患者經(jīng)常使用酒精來應(yīng)對(duì)自己的負(fù)性情緒，長(zhǎng)此以往最終導(dǎo)致酒精使用障礙的發(fā)生。負(fù)性情緒的負(fù)性強(qiáng)化過程可能成為抑郁患者維持長(zhǎng)期飲酒的原因。

2.1 負(fù)性情緒

在一生中患有嚴(yán)重抑郁癥的人，至少三分之一患有終生酒精問題[25]，調(diào)節(jié)自己的情緒體驗(yàn)的欲望是酒精使用障礙患者使用酒精的一個(gè)重要?jiǎng)訖C(jī)[26]，他們可能更容易飲酒并促進(jìn)更積極的社會(huì)行為[27]。全國(guó)藥物使用和健康調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，飲酒量、首次飲酒年齡等都與抑郁相關(guān)[28,29]，抑郁癥狀通常會(huì)導(dǎo)致人們?yōu)榱司徑庳?fù)面情緒而飲酒，這種自我用藥理論得到一些支持，在這種理論中，抑郁先于酒精使用障礙的發(fā)展[30]。

2.2 負(fù)性認(rèn)知

抑郁患者有其典型的負(fù)性自動(dòng)性思維認(rèn)知，其處理問題可能受其負(fù)性認(rèn)知所影響。在面對(duì)生活壓力時(shí)，每個(gè)人應(yīng)對(duì)生活壓力源的策略非常重要，抑郁障礙患者可能表現(xiàn)得能力不足，酒精濫用可能是其對(duì)生活壓力源和消極情緒處理不足造成的[31]，在沒有其他更有效的應(yīng)對(duì)策略時(shí)，酒精使用可能是一種一般的功能失調(diào)的回避機(jī)制。換句話說，為了應(yīng)對(duì)而喝酒的抑郁患者可能會(huì)這樣做，因?yàn)樵谒麄兊恼J(rèn)知中沒有更適合的選擇[32]。

2.3 其他抑郁癥狀

抑郁患者不僅因?yàn)榍榫w、生活壓力等容易飲酒，而且他們通常有睡眠節(jié)律改變，而睡眠和晝夜節(jié)律對(duì)獎(jiǎng)賞功能有調(diào)節(jié)作用，提示睡眠和晝夜節(jié)律紊亂可能導(dǎo)致獎(jiǎng)賞功能的改變，進(jìn)而導(dǎo)致酒精參與，從而導(dǎo)致發(fā)生酒精使用障礙的風(fēng)險(xiǎn)[33]。Zhang等[34]研究顯示抑郁癥、自殺未遂和急性生活事件是酒精使用障礙患者自殺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于有自殺風(fēng)險(xiǎn)的酒精使用障礙患者經(jīng)?；加衅渌餐膊?，如情緒障礙和關(guān)系困難，這些障礙本身就會(huì)增加自殺風(fēng)險(xiǎn)，因此，干預(yù)措施需要解決這些共同問題，持續(xù)酗酒阻礙抑郁恢復(fù)，抑郁情緒增加酗酒的風(fēng)險(xiǎn)[35]。嚴(yán)重的抑郁癥和酒精使用障礙都不會(huì)在很短的時(shí)間內(nèi)發(fā)展。抑郁和酒精問題之間的聯(lián)系可能是兩個(gè)非臨床過程相互放大的結(jié)果。從現(xiàn)有的非臨床樣本研究中了解到，飲酒與抑郁癥狀之間的聯(lián)系不太明顯[36]。

3 成癮物質(zhì)致病模型（因果模型）

成癮物質(zhì)致病模型認(rèn)為抑郁是長(zhǎng)期飲酒的結(jié)果。長(zhǎng)期攝入酒精導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變，這些改變會(huì)導(dǎo)致抑郁。Fergusson等[37]利用結(jié)構(gòu)方程建模的數(shù)據(jù)表明，酒精依賴與抑郁之間的關(guān)聯(lián)最好通過一種因果模型來解釋，即酒精依賴導(dǎo)致嚴(yán)重抑郁。

3.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

在酒精使用障礙的個(gè)體中，乙醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的有害影響可能導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能低下，也就是說，酒精使用障礙的個(gè)體可能擁有更少的資源來同時(shí)調(diào)節(jié)他們的情緒和行為[38]。因此長(zhǎng)期重復(fù)的間斷的過量以及高頻率的飲酒會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變，從而產(chǎn)生抑郁。Kober[39]證明，慢性飲酒通過其對(duì)前額葉皮質(zhì)的負(fù)面影響——情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵神經(jīng)區(qū)域作用削弱應(yīng)對(duì)厭惡情緒狀態(tài)的能力，從而導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)困難。使用酒精可能會(huì)激發(fā)遺傳和神經(jīng)遞質(zhì)過程，從而增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)[40,41]。抑郁可能是酒精使用障礙戒斷的后果[42]。重復(fù)戒斷會(huì)導(dǎo)致不斷的神經(jīng)適應(yīng)性改變，會(huì)使嗜酒者更易受到抑郁情緒的影響，并且停飲后會(huì)加重應(yīng)激誘發(fā)的負(fù)性情緒，產(chǎn)生酒精戒斷反應(yīng)之后殘留的稽延癥狀。關(guān)于酒精使用如何通過遺傳及神經(jīng)遞質(zhì)的作用導(dǎo)致抑郁的過程目前尚不清晰，但該理論的提出及相關(guān)實(shí)驗(yàn)的證明，使得二者共病的機(jī)制有所了解。

3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）

進(jìn)一步研究證明，在青少年酗酒的動(dòng)物模型中顯示出紊亂的HPA軸功能，即使是在長(zhǎng)時(shí)間的戒酒之后，HPA軸靈敏度發(fā)生不可逆的長(zhǎng)期變化，因此，有研究者得出結(jié)論，青春期暴露于酒精的歷史會(huì)微妙地改變成年期對(duì)急性心理壓力的行為反應(yīng)，隨著時(shí)間的推移，可能會(huì)導(dǎo)致情緒障礙的發(fā)展[43]。然而有研究顯示，飲酒會(huì)增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，但這種影響只產(chǎn)生在女性中，飲酒對(duì)老年女性的HPA軸的危害更大[44]。這可能因?yàn)槟行院团詫?duì)酒精的反應(yīng)不同，在酒精開始影響情緒或引發(fā)抑郁癥狀之前，男性可能需要超過一個(gè)更高的閾值。

4 總結(jié)

臨床上酒精使用障礙與其他精神障礙的共病非常普遍，如抑郁、焦慮、精神分裂癥等，但是不同精神障礙與其共病的機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。本綜述主要總結(jié)近些年酒精使用障礙共病抑郁的相關(guān)機(jī)制，二者的共病機(jī)制極其復(fù)雜，目前共病過程研究的不是很透徹，基因、炎癥細(xì)胞因子、脂肪組織、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的損害等在二者共病中顯示出重要的意義，為二者的治療提出新的方向。