基于病理學(xué)的阿爾茨海默癥免疫調(diào)控研究

王祎麗 周德江 許晴晴 何流 陳萌

【摘要】病理學(xué)家Alois Alzheimer在1906年發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默癥，該疾病發(fā)病初期主要體現(xiàn)為認(rèn)知出現(xiàn)障礙、記憶力衰退等，發(fā)病晚期則出現(xiàn)精神性失常，主要體現(xiàn)為失眠、暴躁、被害妄想等，同時(shí)易感染其他疾病導(dǎo)致死亡。阿爾茲海默癥多發(fā)于老年人群，嚴(yán)重影響老年人健康生活，甚至?xí)：ι膰?yán)重疾病，近年來阿爾茲海默癥發(fā)病率呈逐年增長狀態(tài)，因此，關(guān)于阿爾茲海默癥免疫調(diào)控研究具有重要意義。目前許多治療阿爾茲海默癥的藥物，均是調(diào)控阿爾茲海默癥特異蛋白以及控制神經(jīng)遞質(zhì)的藥物，同時(shí)配備其他類神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)藥物。本文圍繞阿爾茲海默癥的癥狀以及發(fā)病機(jī)理，基于病理學(xué)角度開展免疫調(diào)控研究。

【關(guān)鍵詞】阿爾茲海默癥;病理學(xué);免疫調(diào)控

【中圖分類號(hào)】R749.16 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2019.29..01

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是最常見的老年期癡呆疾病類型。臨床表現(xiàn)為記憶力衰退、認(rèn)知出現(xiàn)障礙、語言以及精神系統(tǒng)均出現(xiàn)異常，對(duì)老年人晚年生活產(chǎn)生了嚴(yán)重影響，降低了老年人的生活質(zhì)量。目前阿爾茲海默癥的發(fā)病原因迄今為止尚未明確。阿爾茲海默癥不僅發(fā)病率較高，同時(shí)成為了致死性疾病中的前列，隨著我國人口老齡化嚴(yán)重，阿爾茲海默癥對(duì)老年人的影響問題逐漸得到高度重視，也是目前臨床醫(yī)學(xué)面臨的最難攻克的醫(yī)學(xué)問題，因此，研究阿爾茲海默癥的免疫調(diào)控具有現(xiàn)實(shí)意義。

1 主動(dòng)免疫的臨床研究

主動(dòng)免疫則是通過向阿爾茲海默癥患者，注射佐劑與Aβ肽的復(fù)合物，進(jìn)而刺激患者的免疫系統(tǒng)。2000年對(duì)輕中度阿爾茲海默癥患者，開展第I期安慰劑對(duì)照研究，對(duì)人類免疫原性聚集的Aβ肽免疫安全性綜合評(píng)估，評(píng)估結(jié)果表明，產(chǎn)生了劑量依賴的相關(guān)抗體反應(yīng)，然而在斑塊消除以及短期臨床治療效果方面，相關(guān)性相對(duì)較差。第I期臨床治療實(shí)驗(yàn)表明，觀察組阿爾茲海默癥患者殘疾評(píng)估分?jǐn)?shù)下降，但與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)月后開展第II期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明觀察組淀粉樣斑塊清除效果顯著，然而出現(xiàn)了少量無菌性腦膜炎，第II期試驗(yàn)終止，導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因，被認(rèn)為是患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入了佐劑浸潤的Th1，導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了相關(guān)炎癥反應(yīng)。對(duì)患者進(jìn)行為期3個(gè)月的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明免疫成功的明顯現(xiàn)象則是患者斑塊明顯減少，但是對(duì)患者認(rèn)知功能治療效果薄弱，因此，研究結(jié)果闡述單獨(dú)清除斑塊，對(duì)阿爾茲海默癥患者整體疾病治療效果不明顯。

疫苗設(shè)計(jì)則是希望通過減少患者自身免疫系統(tǒng)的Th1細(xì)胞反應(yīng)，有道Th2細(xì)胞介導(dǎo)的液體反應(yīng)。CAD106疫苗能夠在不使用佐劑的情況下，增強(qiáng)患者蛋白質(zhì)免疫反應(yīng)。研究結(jié)果表明，對(duì)于輕中度患者并未出現(xiàn)腦膜炎等癥狀，不良反應(yīng)相對(duì)輕微，有利于輕中度阿爾茲海默癥患者形成抗體，同時(shí)具有一定的安全性。

2 被動(dòng)免疫的臨床研究

臨床進(jìn)行轉(zhuǎn)基因小白鼠的臨床研究取得成功，因此將被動(dòng)免疫應(yīng)用于III臨床試驗(yàn)，對(duì)Aβ肽不同位點(diǎn)的單克隆抗體。第一針對(duì)Aβ肽的末端人源化單克隆抗體，是Bapineuzumab，目前已在第III期開展臨床試驗(yàn)。第II期臨床試驗(yàn)中表明，出現(xiàn)血管性水腫和輕微出血現(xiàn)象，但概率相對(duì)較小并不足以終止試驗(yàn)。第一針對(duì)Aβ肽中間區(qū)域的單克隆抗體，是Solanezumab，安全性相對(duì)較好，并且斑塊消除效果顯著。單克隆抗體進(jìn)行阿爾茲海默癥治療，有點(diǎn)在于相對(duì)較為安全并且細(xì)胞無反應(yīng)，缺點(diǎn)則是治療的費(fèi)用昂貴，并且需要對(duì)患者進(jìn)行不間斷治療。小規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，進(jìn)行為期六個(gè)月的治療后，阿爾茲患者腦脊液Aβ肽明顯降低，患者認(rèn)知功能有較為顯著的改善。日后的臨床試驗(yàn)將會(huì)針對(duì)患者認(rèn)知、記憶、行為等功能進(jìn)行深入研究。

3 結(jié) 論

隨著阿爾茲海默癥日益增高的發(fā)病率，對(duì)老年人的生活和生命影響尤為嚴(yán)重，阿爾茲海默癥的有效治療方式研究非常迫切。盡管目前臨床醫(yī)學(xué)研究已見一定效果，但是目前臨床治療阿爾茲海默癥的藥物僅有5種，并且這些藥物對(duì)病情僅僅能夠起到控制的作用，對(duì)阿爾茲海默癥患者的認(rèn)知和行為治療仍然處于研究階段，對(duì)相對(duì)嚴(yán)重的病情無法通過治療逆轉(zhuǎn)，同時(shí)臨床治療阿爾茲海默癥的藥物及護(hù)理極其昂貴，是許多工薪家庭均無法承受的。因此，阿爾茲海默癥的免疫調(diào)控以及藥物研究，是目前臨床醫(yī)學(xué)研究的主要目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1] 胡令江，林 鑫，鄔金鳴，張佳維，侯躍芳.阿爾茨海默癥研究熱點(diǎn)的戰(zhàn)略情報(bào)分析[J].中華醫(yī)學(xué)圖書情報(bào)雜志，2017，26（04）：26-33.

[2] 秦 川，朱 華，張兵林，常 洋，尹紅星，劉亞莉.阿爾茨海默癥轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型腦組織病理學(xué)及免疫組化研究[J].中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2000（04）：213-217.

[3] 劉風(fēng)藏，孫 艷，劉 建，耿丹丹，王 磊.下丘腦垂體性腺軸激素在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].生物學(xué)雜志，2018，35（02）：84-87.

[4] 魏江平，代 淵，文躍強(qiáng)，徐世軍.從“陽化氣，陰成形”理論探討阿爾茨海默癥病機(jī)演變規(guī)律[J].中醫(yī)雜志，2018，59（24）：2099-2102+2106.

本文編輯：劉欣悅