特利加壓素治療肝腎綜合征的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)

張晶巧, 吳云海, 祁興順

張晶巧, 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 遼寧省沈陽(yáng)市 110016

吳云海, 沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房 遼寧省沈陽(yáng)市 110006

祁興順, 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省沈陽(yáng)市 110016

核心提要： 目前, 血管活性藥物聯(lián)合白蛋白是肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)的主要藥物治療手段. 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有效改善HRS患者的腎功能.

0 引言

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是肝硬化的致命性并發(fā)癥之一[1-3], 同時(shí)也是一種特殊類(lèi)型的急性腎損傷[4]. 根據(jù)國(guó)際腹水委員會(huì), 將肝腎綜合征分為兩類(lèi),即Ⅰ型肝腎綜合征(Hepatorenal syndrome Ⅰ, HRS Ⅰ)與Ⅱ型肝腎綜合征(Hepatorenal syndrome Ⅱ, HRS Ⅱ). HRSⅠ的特點(diǎn)為進(jìn)展迅速、預(yù)后較差, HRS Ⅱ的特點(diǎn)為進(jìn)展緩慢、預(yù)后相對(duì)較好[5]. HRS治療方法[6]包括肝移植[7]、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)腔靜脈分流術(shù)[8]和血管活性藥物[9](如特利加壓素[10]、去甲腎上腺素、多巴胺和奧曲肽)聯(lián)合白蛋白. 特利加壓素[11-13]主要用于治療急性靜脈曲張破裂出血[14,15]和肝腎綜合征, 與血管平滑肌細(xì)胞的V1受體結(jié)合, 收縮血管, 減少門(mén)靜脈的血流, 降低門(mén)靜脈的壓力[16]. 特利加壓素可降低腎素濃度, 減少血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生, 減輕腎臟血管收縮, 增加腎臟血流灌注, 顯著增加腎小球?yàn)V過(guò)率, 增加尿鈉排泄[17]. 特利加壓素治療期間可發(fā)生的不良反應(yīng)[18]主要有胃腸道癥狀、低鈉血癥[19,20]、皮膚缺血[21]或壞死和心、肺栓塞等. 本文簡(jiǎn)要回顧特利加壓素治療HRS的臨床試驗(yàn)證據(jù).

1 特利加壓素聯(lián)合白蛋白與白蛋白或安慰劑聯(lián)合白蛋白比較

目前, 有5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了特利加壓素聯(lián)合白蛋白與單獨(dú)應(yīng)用白蛋白或安慰劑聯(lián)合白蛋白治療HRS的療效. Neri等[22]發(fā)現(xiàn)了特利加壓素聯(lián)合白蛋白組(n= 26)肌酐改善顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用白蛋白組(n= 26)(P＜0.001)(特利加壓素組治療后112 μmol/L±32 μmol/L; 單獨(dú)應(yīng)用白蛋白組治療后188 μmol/L±43 μmol/L), 且特利加壓素聯(lián)合白蛋白組的生存率較單獨(dú)應(yīng)用白蛋白組更高(P＜0.0001). Martin-Llahi等[23]也發(fā)現(xiàn)了對(duì)于HRS患者, 特利加壓素聯(lián)合白蛋白組(n= 23)腎功能改善比率顯著優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用白蛋白組(n=23)(43.5%vs8.7%,P= 0.017), 但兩組3 mo生存率無(wú)顯著差異(27%vs19%,P= 0.7).

Sanyal等[24]比較了特利加壓素聯(lián)合白蛋白與安慰劑聯(lián)合白蛋白對(duì)HRSⅠ的療效. 結(jié)果顯示, 特利加壓素聯(lián)合白蛋白組(n= 56)肌酐改善顯著優(yōu)于安慰劑組(n=56)(-0.7 mg/dLvs0 mg/dL,P＜0.009), 且HRSⅠ逆轉(zhuǎn)率顯著優(yōu)于安慰劑組(34%vs13%,P= 0.008); 盡管特利加壓素聯(lián)合白蛋白組治療成功率較安慰劑組更高, 但無(wú)顯著差異(25%vs12.5%,P= 0.093); 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似. Solanki等[25]發(fā)現(xiàn), 特利加壓素聯(lián)合白蛋白組(n= 12)較安慰劑組(n= 12)尿量顯著增加(P＜0.05)(特利加壓素組治療后1068 mL/24 h±56 mL/24 h; 安慰劑組治療后291 mL/24 h±45 mL/24 h), 肌酐清除率顯著改善(P＜0.05)(特利加壓素組治療后35 mL/min±2.8 mL/min; 安慰劑組治療后9.3 mL/min±1.7 mL/min), 平均動(dòng)脈壓顯著增加(P＜0.05)(特利加壓素組治療后95 mmHg±1.6 mmHg; 安慰劑組治療后70 mmHg±1.4 mmHg), 15 d生存率顯著增加(41.7%vs0%,P＜0.05).Boyer等[26]發(fā)現(xiàn), 特利加壓素聯(lián)合白蛋白組(n= 97)HRSⅠ完全逆轉(zhuǎn)率高于安慰劑組(n= 99), 但無(wú)顯著差異(19.6%vs13.1%,P= 0.22); 較安慰劑組肌酐顯著降低(肌酐降低的平均值： 1.1 mg/dLvs0.6 mg/dL,P＜0.001);兩組總體生存率相似. 由此可見(jiàn), 特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有效改善HRS患者的腎功能.

但是, 這些研究仍有一定的局限性, 需要更大樣本量的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)探討特利加壓素的療效, 以及特利加壓素在不同劑量、療程情況下的療效.

2 特利加壓素聯(lián)合白蛋白與去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白比較

去甲腎上腺素是一種兒茶酚胺, 主要具有α-腎上腺素能活性, 使內(nèi)臟動(dòng)脈血管收縮, 從而改善循環(huán)功能, 靜脈給藥后起效迅速[27]. 目前, 有7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了特利加壓素與去甲腎上腺素治療HRS的療效.

Sharma等[28]比較了特利加壓素與去甲腎上腺素治療HRSⅠ的療效. 結(jié)果顯示, 特利加壓素組(n= 20)和去甲腎上腺素組(n= 20)血肌酐水平均顯著降低(P＜0.05)(特利加壓素組治療后1 mg/dL±0.4 mg/dL; 去甲腎上腺素組治療后1.2 mg/dL±0.5 mg/dL), 肌酐清除率均顯著升高(P＜0.05)(特利加壓素組治療后59.8 mL/min±14.2 mL/min; 去甲腎上腺素組治療后54.9 mL/min±27.5 mL/min), 平均動(dòng)脈壓和尿量均顯著增加; 兩組腎素活性均降低, 但無(wú)顯著差異; 特利加壓素組有1例嚴(yán)重不良反應(yīng). Goyal等[29]也發(fā)現(xiàn), 特利加壓素組(n= 20)與去甲腎上腺素組(n= 21)HRSⅠ逆轉(zhuǎn)率無(wú)顯著差異(45%vs47.6%,P= NS); 兩組血肌酐水平均顯著降低, 平均動(dòng)脈壓均顯著增加; 兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng). Ghosh等[30]的研究提示, 特利加壓素組(n= 23)和去甲腎上腺素組(n= 23)HRSⅡ逆轉(zhuǎn)率無(wú)差異(73.9%vs73.9%,P= NS); 兩組90 d的死亡率也無(wú)差異(65%vs61%,P= NS); 兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng). Singh等[31]同樣發(fā)現(xiàn), 特利加壓素組(n= 23)和去甲腎上腺素組(n= 23)HRSⅠ逆轉(zhuǎn)率無(wú)顯著差異(39.1%vs43.4%,P= 0.764); 兩組15 d死亡率無(wú)差異; 兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng). Alessandria等[32]發(fā)現(xiàn), 特利加壓素組(n=10)與去甲腎上腺素組(n= 12)HRS逆轉(zhuǎn)率無(wú)顯著差異(83%vs70%,P= NS), 均可顯著改善腎臟和循環(huán)功能;兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng). Saif等[33]發(fā)現(xiàn), 特利加壓素組(n= 30)HRS逆轉(zhuǎn)率為57%, 去甲腎上腺素組(n= 30)HRS逆轉(zhuǎn)率為53%. 兩組在降低血肌酐、增加尿量方面均無(wú)差異. 這些研究表明, 特利加壓素和去甲腎上腺素治療HRS效果相當(dāng).

最近, Arora等[34]比較了特利加壓素與去甲腎上腺素治療慢加急性肝衰竭合并肝腎綜合征的療效. 與去甲腎上腺素組(n= 60)相比, 特利加壓素組(n= 60)第4 d(26.1%vs11.7%,P= 0.03)和第7 d(41.7%vs20%,P= 0.01)應(yīng)答率更高; 特利加壓素組HRS逆轉(zhuǎn)率更高(40%vs16.7%,P= 0.04); 特利加壓素組中需腎臟替代治療的比率顯著降低(56.6%vs80%,P= 0.006); 特利加壓素組中28 d生存率明顯改善(48.3%vs20%,P= 0.001);特利加壓素組中限制藥物使用的不良反應(yīng)發(fā)生率更高(23.3%vs8.3%,P= 0.02). 這項(xiàng)研究表明, 特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療慢加急性肝衰竭合并肝腎綜合征的療效可能優(yōu)于去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白.

目前多數(shù)研究顯示特利加壓素與去甲腎上腺素的療效是相近的. 然而, 最近的研究發(fā)現(xiàn)在慢加急性肝衰竭合并肝腎綜合征患者中特利加壓素的療效可能更佳.

3 特利加壓素聯(lián)合白蛋白與多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白比較

小劑量多巴胺主要作用于多巴胺受體, 使腎及腸系膜血管擴(kuò)張, 使腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率增加, 尿量及鈉排泄量增加. 靜脈滴入后體內(nèi)分布廣泛, 5 min內(nèi)起效[35]. 目前, 僅有1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了特利加壓素聯(lián)合白蛋白與多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白治療HRS的療效.

Srivastava等[36]比較了特利加壓素聯(lián)合白蛋白和多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白治療HRS的療效. 對(duì)于HRSⅠ患者, 特利加壓素聯(lián)合白蛋白組(n= 20)和多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白組(n= 20)24 h尿量和尿鈉均顯著增加, 血清腎素活性均顯著降低; 兩組15 d的生存率無(wú)差異(21%vs20%,P= NS); 兩組1 mo的生存率也無(wú)差異(15.7%vs15%,P= NS). 對(duì)于HRSⅡ患者, 特利加壓素聯(lián)合白蛋白組(n= 20)和多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白組(n= 20)24 h尿量和尿鈉均顯著增加, 血清腎素活性均顯著降低; 兩組15 d的生存率無(wú)差異(47%vs65%,P= NS); 兩組1 mo的生存率也無(wú)差異(35%vs31%,P＞0.2). 兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng). 研究提示, 特利加壓素聯(lián)合白蛋白和多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白治療HRS療效相當(dāng).

4 特利加壓素聯(lián)合白蛋白與奧曲肽聯(lián)合米多君及白蛋白比較

奧曲肽為生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物, 可降低內(nèi)臟血流. 米多君為α1腎上腺素受體激動(dòng)劑, 可使血管收縮[37]. 目前, 僅有1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了特利加壓素聯(lián)合白蛋白與奧曲肽聯(lián)合米多君及白蛋白治療HRS的療效.

Cavallin等[38]比較了特利加壓素聯(lián)合白蛋白和奧曲肽聯(lián)合米多君及白蛋白治療HRS的療效. 特利加壓素組(n= 27)逆轉(zhuǎn)腎功能方面顯著優(yōu)于(70.4%vs28.6%,P=0.01)奧曲肽聯(lián)合米多君及白蛋白組(n= 22); 兩組1 mo的生存率無(wú)顯著差異(70%vs67%,P= NS); 兩組3 mo的生存率也無(wú)顯著差異(59%vs43%,P= NS). 特利加壓素組有1例嚴(yán)重不良反應(yīng). 總的來(lái)說(shuō), 這項(xiàng)研究表明, 特利加壓素聯(lián)合白蛋白改善腎功能的效果優(yōu)于奧曲肽聯(lián)合米多君及白蛋白.

5 有關(guān)特利加壓素治療肝腎綜合征的薈萃分析

目前有12項(xiàng)關(guān)于特利加壓素治療HRS的薈萃分析[39-50],本文主要簡(jiǎn)述5項(xiàng)研究的結(jié)果. Israelsen等[42]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了10項(xiàng)研究以探討特利加壓素治療HRS的療效和安全性. 特利加壓素和其他血管活性藥物在治療應(yīng)答、死亡率和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(RR = 0.96)等方面無(wú)差異.Nanda等[40]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了13項(xiàng)研究; 特利加壓素較安慰劑(OR = 4.72,P＜0.003)、米多君聯(lián)合奧曲肽(OR = 5.94,P＜0.005)更有效. 特利加壓素與去甲腎上腺素相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異. Sridharan等[39]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了16項(xiàng)研究; 特利加壓素和去甲腎上腺素均可逆轉(zhuǎn)HRS(OR = 6.65和6.81),但死亡率無(wú)顯著差異(OR = 0.6). Zheng等[41]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了11項(xiàng)研究; 特利加壓素可有效逆轉(zhuǎn)HRSⅠ、降低短期死亡率, 但不良反應(yīng)較去甲腎上腺素更多. 李慧等[43]發(fā)現(xiàn),特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療HRSⅠ較單獨(dú)應(yīng)用白蛋白可明顯提高HRS緩解率、提高生存率、降低血肌酐水平、升高平均動(dòng)脈壓, 但對(duì)尿量無(wú)明顯影響.

6 持續(xù)靜脈泵入特利加壓素與靜脈推注特利加壓素的比較

Cavallin等[44]比較持續(xù)靜脈泵入與靜脈推注特利加壓素對(duì)HRS的療效. 此項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示, 持續(xù)靜脈泵入特利加壓素不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于靜脈推注(35.29%vs62.16%,P＜0.025). 兩組治療有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(76.47%vs64.85%,P= NS). 持續(xù)靜脈泵入特利加壓素平均日劑量顯著低于靜脈推注特利加壓素(2.23 mg/d±0.65 mg/dvs3.51 mg/d±1.77 mg/d,P＜0.05).

7 結(jié)論

基于當(dāng)前臨床試驗(yàn)證據(jù), 特利加壓素聯(lián)合白蛋白可有效改善HRS患者的腎功能. 特利加壓素聯(lián)合白蛋白優(yōu)于奧曲肽聯(lián)合米多君及白蛋白, 但與去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白、多巴胺聯(lián)合呋塞米及白蛋白療效相似. 已有臨床試驗(yàn)仍存在一定的問(wèn)題, 仍需擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證上述結(jié)論. 未來(lái)研究需要更全面地分析臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo), 如平均動(dòng)脈壓、腎素、醛固酮水平、一氧化氮合成酶水平等, 以比較不同血管活性藥物逆轉(zhuǎn)HRS的潛在機(jī)制.日后也需要更多的臨床試驗(yàn)探討延長(zhǎng)特利加壓素的給藥療程和增加給藥劑量在治療HRS方面的療效差異.