藥品質(zhì)量標準中的安全性檢查進展分析

叢鑫

（盤錦檢驗檢測中心，遼寧 盤錦 124010）

0 引言

我國藥品的種類數(shù)量比較多，每種藥劑都分為很多的品種，同時藥品相對應(yīng)的國家標準也有幾百種，這些藥品批準時間的跨度大，一個品種往往存在多個標準。近年來我國先后對一些藥品的安全性問題進行通報，這也進一步反映出我國藥品研究的基礎(chǔ)還比較薄弱，還需要對藥品的研究以及質(zhì)量標準等進行系統(tǒng)的分析，并針對安全性問題進行重點的強調(diào)。

1 藥品安全性檢查中的異常毒性

藥品中的異常毒性指的是，在藥品的生產(chǎn)制造以及制劑過程中產(chǎn)生的一些藥物無法降解或者異物等物質(zhì)導(dǎo)致的異常毒性反應(yīng)，產(chǎn)生異常毒性的原因與生產(chǎn)工藝水平具有直接的關(guān)系，這種毒性并不是由藥物自身產(chǎn)生的[1]。

1.1 限值

雖然藥品中的異常毒性會對藥物產(chǎn)生一定的影響，但是只要不超出規(guī)定的范圍，控制在安全劑量內(nèi)就不會對人體產(chǎn)生毒性影響。而這個最大的范圍也被稱為限值[2]。

1.2 必要性

針對藥物的異常毒性檢測問題，WHO 生物測定專家委員會很早就開展異常毒性檢測必要性的研究，當時在設(shè)置這項檢查的過程中主要是GMP 沒有全面實施，為了以防萬一而進行的檢查[3]。但是當前GMP在各國的藥品檢查中已經(jīng)全面落實和實施，因此這項檢查在終產(chǎn)品的質(zhì)量檢查中逐漸被終止，而且根據(jù)歐洲國家的藥廠檢查情況來看，異常毒性的檢查結(jié)果從來沒有出現(xiàn)不合格的問題[4]。這也說明需要將異常毒性的檢查放在生產(chǎn)過程中，特別是新廠的建設(shè)，生產(chǎn)中所有的步驟和環(huán)節(jié)都會影響到正常生產(chǎn)。異常毒性的檢查本身缺乏科學(xué)性和專屬性，使得最后的檢查結(jié)果間的差異較大，與藥品的添加物、質(zhì)量以及試驗動物等沒有直接的關(guān)系，無法對產(chǎn)品的質(zhì)量進行真實的反應(yīng)。同時對于疫苗方面的藥品，其自身存在的毒性與異常毒性難以進行有效的區(qū)分，同時由于3R、動物福利等因素也會產(chǎn)生一定的影響，因此認為異常毒性檢查需要進行取消[5]。

1.3 異常毒性檢驗的概念混淆

我國生化藥品質(zhì)量標準的制定中，經(jīng)常會出現(xiàn)認為異常毒性非藥品本身毒性的錯誤認識，導(dǎo)致概念的混淆，針對這個問題必須要進行及時的糾正。以右旋糖酐鐵注射液為例，在異常毒性的檢查中，對每只小鼠注射5 mg 的鐵，在5 天后，10 只小鼠中只剩下3 只。這各實驗主要是對藥品中游離鐵毒性的考察，而不能作為異常毒性的考察。

1.4 藥品中異常毒性設(shè)定

我國當前大部分的生化藥品注射藥品標準中都設(shè)置異常毒性檢查項目。通過對進口藥原廠質(zhì)量標準與國外藥典的對比分析可知，大部分的組分單一、產(chǎn)品純度高以及藥品結(jié)構(gòu)明確的現(xiàn)代生物技術(shù)獲得的藥品都沒有必須要求對異常毒性的檢查。BP 以及USP 中對于疫苗、抗血清或者一些大分子量的生物技術(shù)產(chǎn)品等都要求進行該項檢查[6]。而蛋白激素、DNA重組多肽等生化藥物則需要進行檢查該項。因此在異常毒性檢查需要重點放在藥品的生產(chǎn)過程中，并通過逐步對藥品生產(chǎn)的完善，取消該項檢測，實現(xiàn)與國際接軌。

2 降壓物質(zhì)檢測

藥品中降壓物質(zhì)的檢測主要是利用試驗的藥品對貓進行麻醉，看藥品是否會引起血壓降低或者與組胺對比確定血壓的下降程度。通過對試驗動物臟器中生化藥物的提取，對可能會造成類組織胺樣急性降血壓反應(yīng)的降壓物質(zhì)查詢。隨著藥物生產(chǎn)工藝的提升以及GMP 全面落實和實施的情況下，這個安全項目的檢查也受到一定的質(zhì)疑，在組胺含量的測定中完全可以通過化學(xué)分析方式進行。當前只有中、英兩國的藥典中對降壓物質(zhì)的檢測進行收錄和記載。同時在BP 上做出了明確的檢測方法，但是沒有具體藥物的檢查記錄。CMP 中共涉及到30 個品種的藥物取消了降壓物質(zhì)檢查項目。我國藥品質(zhì)量檢查標準中在降壓物質(zhì)檢查這項中本身的設(shè)置也不夠完善。降壓物質(zhì)檢查需要通過靜脈注射使組織胺樣物質(zhì)產(chǎn)生降壓的效果，但是在臨床的操作中，如果采用肌肉注射或者靜脈滴注，部分藥品步比如復(fù)方氨基酸注射液在降壓物質(zhì)檢測中會發(fā)現(xiàn)劑量比較小，通過表面積的折算可知明顯小于人體的用量。但是如果增加臨床試驗中貓的給藥量則不符合要求，但是在臨床的應(yīng)用中沒有發(fā)現(xiàn)組胺樣物質(zhì)導(dǎo)致的類似過敏和降壓等方面的反應(yīng)。所以對降壓物質(zhì)檢查劑量的設(shè)定一般比較小，低于臨床中人給藥的劑量，因此無法對藥物安全性進行考量，但是在臨床的應(yīng)用上是具有一定安全性的。在降壓物質(zhì)的檢查中，也需要加強對生產(chǎn)過程的檢查和驗證，并對該項檢查進行逐漸取消。

3 藥物的過敏反應(yīng)檢測

藥物的過敏反應(yīng)指的是在動物接觸到藥物后所產(chǎn)生的一種全身的反應(yīng)情況。其中Ⅰ型過敏反應(yīng)被成為是速發(fā)性的過敏反應(yīng)。藥物原料主要來源于天然藥物或者動物組織等發(fā)酵提取，在提取過程中比較復(fù)雜，而且劑量和質(zhì)量都難以有效控制，在用藥后容易導(dǎo)致過敏反應(yīng)。同時還存在Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型的過敏反應(yīng)，其中Ⅱ型的過敏反應(yīng)為溶細胞型或者細胞毒的過敏反應(yīng)，而Ⅲ型主要為血管炎或者免疫符合型過敏反應(yīng)，而Ⅳ型過敏反應(yīng)為結(jié)合菌素或者遲發(fā)型的過敏反應(yīng)，因此在過敏反應(yīng)的試驗中如果通過豚鼠進行檢測和試驗本身具有局限型特點，因此還需要對過敏反應(yīng)試驗進行替代和完善。

4 討論

從我國藥品質(zhì)量標準安全性檢查中異常毒性以及熱源檢查等項目的分析來看，這些檢查項目與標準基本相符，因此在還無法全面取代的情況下需要進行普遍推廣。對于降壓物檢查在方法、操作以及標準的判定中都存在一定的差別，因此需要針對標準的要求進行統(tǒng)一，保證對藥物安全性的客觀、準確性判斷，同時使藥品的檢驗更加標準化，降低人為的影響。在過敏反應(yīng)檢查中，主要是通過動物實驗進行預(yù)判和檢查，為了減輕臨床用藥的風險，需要將具有風險的藥物都進行過敏反應(yīng)檢查。雖然我國對化學(xué)藥品指標標準工作一直比較重視，但是在實際的實施過程中還不夠完善?；瘜W(xué)藥品的成本本身組成比較單一，在工藝上具有可控性，但是與國外的參考標準相比，仍然存在一定的問題，特別是中藥成分的藥物其中很多的因素還是不可控的。藥材的來源比較廣泛，成分組成復(fù)雜，工藝參數(shù)難以準確的把控。特別是中藥注射劑藥物，由于不確定因素的存在導(dǎo)致藥物的質(zhì)量標準制定受到制約，因此還要加強制藥企業(yè)與科研院校的溝通、合作，對藥劑中的工藝以及成分等進行分析，保證其符合質(zhì)量標準。此外，當前還有一些藥物存在多個行業(yè)質(zhì)量標準，導(dǎo)致藥品的安全性控制中存在很多的問題，因此還需要加強對藥物質(zhì)量標準的制定，遵循相關(guān)部門的指導(dǎo)原則，合理制定安全性檢查項目，保證藥物檢查的安全性、可控性。

5 結(jié)論

綜上所述，藥品質(zhì)量標準中安全性檢查是對藥品應(yīng)用對人體損傷方面的檢測，保證藥品應(yīng)用的可控性和安全性。但是隨著檢測水平的提升以及藥物生產(chǎn)技術(shù)的進步，一些藥品安全性檢查方式逐漸被取代，因此還需要對安全性檢查問題進行研究，并根據(jù)藥品的檢查情況對安全檢查方式和內(nèi)容進行完善。對于一些存在多種標準的安全檢查方式進行統(tǒng)一，保證安全檢查的可靠性，使藥品質(zhì)量檢查和監(jiān)督工作落實更徹底，提升人們用藥的安全性。