運(yùn)動(dòng)如何重塑大腦

編譯 凌寒

日本札幌北海道大學(xué)前島博史生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室里的老鼠，每周5天，每天1小時(shí)，要在跑步機(jī)上跑步。研究人員讓這些動(dòng)物日常例行鍛煉的目的并非測(cè)量它們的肌肉質(zhì)量或耐力，而是想要知道運(yùn)動(dòng)鍛煉如何影響它們的大腦。

研究人員很早就意識(shí)到鍛煉能夠提高某些認(rèn)知技能。事實(shí)上，前島和他的同事們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，有規(guī)律的體育活動(dòng)可以提高老鼠區(qū)分新事物和它們以前見(jiàn)過(guò)的事物的能力。在過(guò)去的20年中，研究人員已經(jīng)開(kāi)始對(duì)這些好處追根溯源，他們的研究指出這些好處得益于海馬體體積的增加，新神經(jīng)元的發(fā)育以及血管向大腦的滲透。現(xiàn)在，前島和其他研究人員開(kāi)始將目光集中在表觀遺傳機(jī)制上，這些機(jī)制驅(qū)動(dòng)由身體活動(dòng)帶來(lái)的神經(jīng)系統(tǒng)上的改變。

2018年10月，前島的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告說(shuō)，跑步鍛煉的嚙齒動(dòng)物其大腦海馬區(qū)組蛋白乙?；潭雀哂谡Ｋ?。海馬區(qū)被認(rèn)為是大腦中負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的區(qū)域。表觀遺傳標(biāo)記導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）基因Bdnf的高表達(dá)。人們認(rèn)為BDNF可通過(guò)支持新生神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和成熟來(lái)促進(jìn)大腦健康，高水平的BDNF與小鼠和人類(lèi)認(rèn)知能力的提高有關(guān)。

隨著動(dòng)物和人體研究中涌現(xiàn)出大量有關(guān)鍛煉有益的數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生已經(jīng)開(kāi)始為帕金森和阿爾茨海默等神經(jīng)退行性疾病患者以及癲癇和焦慮癥等其他腦部疾病患者開(kāi)出鍛煉處方。多項(xiàng)針對(duì)神經(jīng)退行性疾病、抑郁癥甚至衰老的運(yùn)動(dòng)干預(yù)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。有價(jià)值的科研結(jié)果可以支持運(yùn)動(dòng)作為神經(jīng)療法的應(yīng)用。

“沒(méi)有人會(huì)相信運(yùn)動(dòng)能成為一種靈丹妙藥。但這并不意味著我們不應(yīng)該這么做?！逼テ澅ご髮W(xué)的認(rèn)知心理學(xué)家柯克·埃里克森（Kirk Erickson）說(shuō)道。

身-腦連接

20世紀(jì)90年代末，當(dāng)時(shí)還在做博士后的亨利艾塔·范普拉格（Henriette van Praag）和位于加利福尼亞州拉荷亞的索爾克生物研究所羅斯提·蓋奇（Rusty Gage）實(shí)驗(yàn)室的其他成員，被當(dāng)時(shí)最新的研究發(fā)現(xiàn)迷住了。研究顯示，相比生活在具有較少刺激性附件的籠子里的小鼠，籠子里有玩具和跑步滾輪的小鼠其海馬體中會(huì)發(fā)育出更多的新神經(jīng)元。海馬區(qū)是一個(gè)對(duì)學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要的大腦區(qū)域。

運(yùn)動(dòng)的影響

體育活動(dòng)可以增加小鼠和人類(lèi)大腦海馬區(qū)的體積，提高學(xué)習(xí)和記憶能力。小鼠研究已經(jīng)將這些效應(yīng)與新生神經(jīng)元的生長(zhǎng)和成熟聯(lián)系起來(lái)?，F(xiàn)在，研究人員正開(kāi)始著手解開(kāi)將運(yùn)動(dòng)與這些認(rèn)知益處相關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制。

1 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

運(yùn)動(dòng)影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子——一類(lèi)能夠促進(jìn)神經(jīng)元增殖并支持其功能的蛋白——的水平。體育活動(dòng)增強(qiáng)了Bdnf基因啟動(dòng)子區(qū)DNA的去甲基化作用，提高了神經(jīng)發(fā)生促進(jìn)信號(hào)因子的表達(dá)。此外，組蛋白乙?；坪蹩梢越忾_(kāi)染色質(zhì)，促進(jìn)Bdnf轉(zhuǎn)錄

2 血液信號(hào)

運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)肌肉和脂肪細(xì)胞分泌分子，影響大腦中生長(zhǎng)因子的水平，通過(guò)加速新神經(jīng)元的生長(zhǎng)以及增加大腦區(qū)域的體積來(lái)影響海馬體的形狀和功能

3 精子

在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉的雄性小鼠的精子中，與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的某些microRNAs的豐度增加。與久坐不動(dòng)的小鼠相比，這些小鼠的后代在認(rèn)知方面略勝一籌

范普拉格想要確定到底豐富環(huán)境中的哪種元素對(duì)大腦的影響最大。她讓一些小鼠在水迷宮中學(xué)習(xí)游泳，而另一些小鼠則在開(kāi)闊水域游泳，或在跑步滾輪上奔跑，或者與其他幾只小鼠進(jìn)行互動(dòng)。12天后，進(jìn)行跑步活動(dòng)的那組小鼠，其新神經(jīng)元的發(fā)育最為迅速：它們的新神經(jīng)元數(shù)量是水迷宮或開(kāi)闊水域中小鼠的兩倍。

數(shù)月后發(fā)表的一項(xiàng)隨訪研究中，范普拉格和她的同事們展示了在跑步滾輪上跑步引發(fā)的神經(jīng)發(fā)生，與小鼠記住水箱中隱藏平臺(tái)位置的能力有關(guān)。與不跑步的小鼠相比，跑步的小鼠大腦的突觸連接發(fā)生了更大程度的重組，這表明運(yùn)動(dòng)能夠影響大腦的可塑性?！瓣P(guān)于運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)發(fā)生的一系列研究都是從那時(shí)開(kāi)始的?！狈镀绽裾f(shuō)道。她在看到研究結(jié)果后開(kāi)始定期慢跑。

在過(guò)去的20年里，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多有關(guān)運(yùn)動(dòng)影響認(rèn)知的分子機(jī)制。

那么問(wèn)題來(lái)了：這些因子是如何改變大腦中基因的表達(dá)水平的呢? 2009年，布里斯托大學(xué)的神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家漢斯·魯爾（Hans Reul）及其同事發(fā)表了一項(xiàng)研究，這是首批廣泛研究運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的表觀遺傳學(xué)變化的研究之一。研究小組讓大鼠接受壓力挑戰(zhàn)，把它們放進(jìn)新的籠子環(huán)境中，或者迫使它們?cè)谝淮鬅镉斡?。在這些充滿壓力的經(jīng)歷后，定期在滾輪上跑步的動(dòng)物齒狀回區(qū)細(xì)胞的基因組中組蛋白乙?；礁?。齒狀回區(qū)是海馬體中負(fù)責(zé)神經(jīng)發(fā)生的部分。當(dāng)再次暴露在壓力環(huán)境中時(shí)，活躍的動(dòng)物表現(xiàn)出的壓力比久坐不動(dòng)的動(dòng)物要小。經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)鍛煉的大鼠在探索新的籠子或在水中掙扎時(shí)所花時(shí)間更少，在水中它們不再掙扎而是把頭浮在水面上。研究結(jié)果表明，跑步和壓力聯(lián)合誘導(dǎo)的乙酰化作用有助于動(dòng)物更好地應(yīng)對(duì)后續(xù)的壓力。

加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家費(fèi)爾南多·麥斯-皮尼拉（Fernando Gomez-Pinilla）表示，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)變化“在調(diào)節(jié)突觸和認(rèn)知可塑性方面能力顯著”，他主導(dǎo)了幾項(xiàng)類(lèi)似的研究。

自魯爾的研究以后，至少有另外20多項(xiàng)研究報(bào)告了乙酰化和其他表觀遺傳學(xué)變化，這些變化將運(yùn)動(dòng)與嚙齒類(lèi)動(dòng)物的大腦聯(lián)系起來(lái)。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的分子神經(jīng)生物學(xué)家摩西·趙（Moses Chao）及其同事最近發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常在滾輪上跑步的小鼠體內(nèi)有著更高水平的BDNF和一種酮，這種酮是肝臟脂肪代謝產(chǎn)生的副產(chǎn)品。將這種酮注射入沒(méi)有跑步的小鼠大腦中，有助于抑制組蛋白去乙酰化酶，并增加海馬體中Bdnf基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)展示了分子是如何隨著血液流動(dòng)，穿過(guò)血腦屏障，激活或抑制大腦中的表觀遺傳標(biāo)志物的。

一些研究人員探索了運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知能力之間的表觀遺傳聯(lián)系，而另一些研究人員則繼續(xù)揭示從前未知的聯(lián)系。例如，2016年，現(xiàn)供職于佛羅里達(dá)大西洋大學(xué)大腦研究所的范普拉格及其同事發(fā)現(xiàn)，一種由肌肉細(xì)胞在體育運(yùn)動(dòng)中分泌的名為組織蛋白酶B 的蛋白質(zhì)，是刺激小鼠神經(jīng)發(fā)生所必需的。在成年海馬神經(jīng)祖細(xì)胞的組織培養(yǎng)中，組織蛋白酶B促進(jìn)了Bdnf的表達(dá)，提高了其蛋白水平，并增強(qiáng)了一種名為雙皮質(zhì)素（DCX）的基因的表達(dá)，該基因編碼了神經(jīng)遷移所需的一種蛋白質(zhì)。組織蛋白酶B敲除型小鼠運(yùn)動(dòng)后神經(jīng)發(fā)生無(wú)明顯變化。

范普拉格的研究小組還發(fā)現(xiàn)，在跑步機(jī)上運(yùn)動(dòng)過(guò)后的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物以及人類(lèi)，其血清組織蛋白酶B水平升高。在為期4個(gè)月每周3天每天45分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間的跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)鍛煉后，參與者從記憶中畫(huà)出的圖像要比研究開(kāi)始也就是他們還未開(kāi)始運(yùn)動(dòng)時(shí)更為準(zhǔn)確。

范普拉格說(shuō)，一小部分研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)始煞費(fèi)苦心地尋找運(yùn)動(dòng)過(guò)程中釋放的其他可以增強(qiáng)Bdnf和其他大腦促進(jìn)基因活性的分子，而且身體里發(fā)生的事情會(huì)影響到大腦這一事實(shí)正變得越來(lái)越清晰?！拔覀儧](méi)有充分考慮那種(聯(lián)系)，而這卻是我們本應(yīng)要做的?！?/p>

治療運(yùn)動(dòng)

自20世紀(jì)80年代以來(lái)，針對(duì)人類(lèi)的研究已經(jīng)指出運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知能力提高之間存在關(guān)聯(lián)。了解這種聯(lián)系對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者尤為重要。南加州大學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家吉賽爾·佩金格（Giselle Petzinger）對(duì)帕金森患者進(jìn)行治療已有數(shù)十年，他觀察發(fā)現(xiàn)，那些經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的患者平衡能力和步態(tài)都有所改善。她說(shuō)，這樣的觀察結(jié)果暗示，在疾病癥狀顯現(xiàn)后，大腦仍會(huì)保持一定程度的可塑性，大腦可以通過(guò)形成神經(jīng)連接以支持運(yùn)動(dòng)技能的提高。

幾年前，佩金格和她的同事開(kāi)始對(duì)患有帕金森病的小鼠模型進(jìn)行研究。研究小組發(fā)現(xiàn)，活躍的小鼠的基底神經(jīng)節(jié)上分布著更多的多巴胺受體，而基底神經(jīng)節(jié)是一組對(duì)運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)和情緒都很重要的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)。多巴胺受體的水平與大腦可塑性相關(guān)，多巴胺受體缺失是帕金森病的特征性信號(hào)之一。研究小組使用多巴胺拮抗劑作為放射性示蹤劑，他們發(fā)現(xiàn)連續(xù)8周每周在跑步機(jī)上行走3次的患者，其基底神經(jīng)節(jié)上的多巴胺受體數(shù)量增加。

研究表明，運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)肌肉、脂肪和肝臟組織釋放蛋白質(zhì)和其他分子，從而影響B(tài)DNF以及其他可刺激神經(jīng)發(fā)生、加速新神經(jīng)元成熟、促進(jìn)腦血管形成，甚至增加人類(lèi)海馬體體積的介質(zhì)的水平。

佩金格對(duì)小鼠的研究還揭示了運(yùn)動(dòng)有益于帕金森病患者的其他可能的機(jī)制，包括樹(shù)突棘——從神經(jīng)細(xì)胞分支出來(lái)用于接收附近其他神經(jīng)元電輸入的微小突起——的維持，以及這些棘狀突起沿線分布著的突觸。佩金格表示，這些效應(yīng)似乎改變了小鼠大腦中的突觸連接，同時(shí)也改變了小鼠的疾病進(jìn)展。佩金格剛剛圓滿完成了一項(xiàng)用運(yùn)動(dòng)來(lái)治療帕金森病認(rèn)知障礙的試驗(yàn)。

運(yùn)動(dòng)處方也可能使阿爾茨海默病患者或有患病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體獲益。幾項(xiàng)研究表明，體育活動(dòng)可以對(duì)抗攜帶有APOE-ε4等位基因的個(gè)體增高的患病率——APOE-ε4等位基因是最常見(jiàn)的與晚期疾病發(fā)作相關(guān)的基因變異。更近期的研究表明，運(yùn)動(dòng)可以對(duì)抗與疾病相關(guān)的大腦退化。

2018年，范普拉格和來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院、麻省理工學(xué)院、麻省總醫(yī)院、達(dá)納-法伯癌癥研究所以及索爾克研究所的研究人員一起，發(fā)表了一項(xiàng)小鼠研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是神經(jīng)保護(hù)劑還是過(guò)度生產(chǎn)WNT3(一種與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的蛋白質(zhì))的基因療法，都無(wú)法逆轉(zhuǎn)癡呆癥的癥狀。然而，當(dāng)小鼠被允許進(jìn)行運(yùn)動(dòng)時(shí)，它們的認(rèn)知能力提高了。當(dāng)研究小組將神經(jīng)保護(hù)劑和在不運(yùn)動(dòng)的小鼠大腦中過(guò)度表達(dá)Bdnf基因這一治療方法相結(jié)合時(shí)，這些小鼠認(rèn)知能力的提高與那些被允許在跑步滾輪上運(yùn)動(dòng)的小鼠相當(dāng)。范普拉格表示，這項(xiàng)研究可能為治療那些由于身體虛弱而無(wú)法運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)退行性疾病患者提供康莊大道。

這一結(jié)果也為目前正在進(jìn)行的58項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)提供了支持。目前有包括佩金格的試驗(yàn)在內(nèi)的近100項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)，以研究運(yùn)動(dòng)在緩解帕金森病癥狀中的作用，還有超過(guò)數(shù)百項(xiàng)試驗(yàn)將運(yùn)動(dòng)視為一種對(duì)抗抑郁癥的干預(yù)手段。一些研究人員甚至在檢測(cè)運(yùn)動(dòng)對(duì)衰老的影響。

“積極的生活方式并不能把70歲的大腦變成30歲的大腦，”佩金格說(shuō)道，“研究運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響可以幫助研究人員尋找到最佳和最有效的策略，隨著年齡的增長(zhǎng)以保持我們的大腦健康。但研究運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，可以幫助研究人員找出最佳和最有效的策略——無(wú)論是單獨(dú)作用，還是與藥物協(xié)同作用——以便在我們衰老時(shí)保持大腦健康?！?/p>

鏈 接

前人栽樹(shù)，后人乘涼

早在20世紀(jì)90年代，就有研究開(kāi)始顯示孕婦的體育活動(dòng)與她們?cè)杏械膵雰旱拇竽X之間存在間接聯(lián)系。例如，1996年的一項(xiàng)研究顯示，5歲時(shí)，母親在懷孕期間經(jīng)常進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的孩子在普通智力和口語(yǔ)技能測(cè)試中的表現(xiàn)優(yōu)于那些母親不怎么運(yùn)動(dòng)的孩子。支持這種聯(lián)系的研究還在不斷涌現(xiàn)。例如，2016年的一項(xiàng)研究顯示，母親經(jīng)常進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)的男孩在數(shù)學(xué)和語(yǔ)言測(cè)試中比那些母親經(jīng)常久坐不動(dòng)的男孩得分更高。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)對(duì)后代產(chǎn)生的影響其本質(zhì)是表觀遺傳的，而最近的一項(xiàng)研究也開(kāi)始支持這一假說(shuō)。2015年有一個(gè)研究小組報(bào)告稱，三個(gè)月的體育鍛煉改變了年輕男性精子的DNA甲基化模式。這種微調(diào)發(fā)生在與精神分裂癥、帕金森病和其他腦部疾病相關(guān)的基因上。

為了更進(jìn)一步研究運(yùn)動(dòng)對(duì)基因表達(dá)水平變化的影響，澳大利亞維多利亞的弗洛里神經(jīng)科學(xué)和心理健康研究所的安東尼·漢納（Anthony Hannan）和同事們對(duì)在滾輪上跑步或進(jìn)行其他體育活動(dòng)的小鼠的精子進(jìn)行了研究。該研究小組發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠刺激雄性小鼠生殖細(xì)胞中幾種小RNA的表達(dá)水平發(fā)生變化。眾所周知，包裝在配子中的小RNA能夠影響子代的新陳代謝，也有可能影響其學(xué)習(xí)和記憶能力。精子中含有這些變化的父本小鼠所繁殖出的雄性小鼠其焦慮水平降低，這使得作者得出結(jié)論，親本進(jìn)行運(yùn)動(dòng)能夠?qū)蟠那榫w健康產(chǎn)生跨代影響。

2018年早些時(shí)候，德國(guó)哥廷根神經(jīng)退行性疾病中心的實(shí)驗(yàn)神經(jīng)病理學(xué)家安德烈·費(fèi)舍爾（André Fischer）和他的同事們發(fā)表的一項(xiàng)最有說(shuō)服力的研究結(jié)果表明，豐富環(huán)境帶給大腦的益處可以通過(guò)表觀遺傳從父母?jìng)鬟f給后代。該研究小組將成年雄性小鼠放在有跑步滾輪和其他玩具的籠子里，而它們的一組表親則住在沒(méi)有跑步滾輪和玩具的籠子里。生活在豐富環(huán)境中的小鼠的突觸連接增加了，同時(shí)研究小組還發(fā)現(xiàn)，活躍小鼠的后代——不論雄性還是雌性——大腦連接也增加了。與飼養(yǎng)在傳統(tǒng)鼠籠中的小鼠后代相比，活躍小鼠的后代學(xué)習(xí)速度稍快，記憶力也稍好，但該差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。通過(guò)對(duì)親本小鼠精子的分析，費(fèi)舍爾和他的同事們發(fā)現(xiàn)了兩種microRNA——miR212和miR132，它們均與神經(jīng)元的發(fā)育有關(guān)——這一點(diǎn)似乎影響了活躍小鼠后代的認(rèn)知能力。

目前還不清楚這些發(fā)現(xiàn)是否適用于人類(lèi)，但費(fèi)舍爾和他的同事在他們的研究中寫(xiě)道，這些結(jié)果可能對(duì)生殖醫(yī)學(xué)至關(guān)重要?！俺赡昶诘挠?xùn)練不僅能給接受這種訓(xùn)練的個(gè)體帶來(lái)認(rèn)知方面的益處，也能使其后代受益。這種想法太吸引人了?！?/p>

資料來(lái)源The Scientist