補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療Ⅱ型精神分裂癥患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究

林巧 紀(jì)家武 官芳萍 林耀平 羅蘭珠 胡耀華 郝楷榮 吳建凡

福建省福州神經(jīng)精神病防治院（福州350008）

精神分裂癥陰性癥狀群患者主要表現(xiàn)為思維貧乏、情感淡漠、認(rèn)知功能減退等，即Crow等定義的Ⅱ型精神分裂癥［1］。其生物學(xué)基礎(chǔ)是腦細(xì)胞喪失退化，額葉萎縮進(jìn)行性加重［1?4］。精神分裂癥患者大腦神經(jīng)元逐漸凋亡和壞死，陰性癥狀和認(rèn)知缺陷逐漸加重，造成其工作、生活能力明顯下降，對(duì)患者本人、家庭和社會(huì)均造成沉重的負(fù)擔(dān)。陰性癥狀和認(rèn)知缺陷的改善對(duì)患者康復(fù)有重要意義。目前治療陰性癥狀和認(rèn)知缺陷的藥物尚不理想，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)腦組織作用顯著，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其可通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain?derived neurotrophic factor，BDNF）促進(jìn)神經(jīng)元突觸重塑，對(duì)機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用［5?6］。從機(jī)制上可推測(cè)補(bǔ)陽(yáng)還五湯能對(duì)精神分裂癥患者產(chǎn)生治療與康復(fù)的作用。本研究擬通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療Ⅱ型精神分裂癥患者精神癥狀及BDNF水平變化，評(píng)估補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)精神分裂癥陰性癥狀群患者大腦進(jìn)行性損害的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料病例選自福建省福州神經(jīng)精神病防治院2016年5月1日至2018年5月1日的男、女病房的精神分裂癥患者。對(duì)合格入組者，以EX?CEL隨機(jī)數(shù)字法分為中藥組和西藥組。另招募健康人群30例為BDNF健康組。入組者均需簽訂知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)入組的精神分裂癥患者必須符合《國(guó)際疾病分類》（ICD?10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在16～59歲之間，入組時(shí)陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS量表）總分≥60分，且復(fù)合量表分 ＜ 0［7］。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)入組前1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗精神病藥物；入組前6個(gè)月內(nèi)曾接受過(guò)改良電抽搐治療；患有嚴(yán)重軀體疾病、妊娠或哺乳期、有嚴(yán)重過(guò)敏者或精神活性物質(zhì)依賴者。

1.1.4 脫落2組共治療6周?；颊咧委熚催_(dá)6周選擇退出或改用其他藥物均不計(jì)入有效病例。共計(jì)脫落男17例、女10例。中藥組有33例，西藥組有34例到達(dá)觀測(cè)點(diǎn)。

1.2 治療方法

1.2.1 西藥組以阿立哌唑口崩片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060521）治療精神癥狀，以稀紅糖水作為安慰劑，早晚各口服1次。阿立哌唑在1周內(nèi)加到治療量，最大劑量不超過(guò)30 mg/d。治療期間，患者出現(xiàn)睡眠障礙，可合并使用苯二氮卓類藥物。出現(xiàn)錐體外副反應(yīng)，可合并使用抗膽堿能藥物。

1.2.2 中藥組在上述藥物治療基礎(chǔ)上，配合補(bǔ)陽(yáng)還五湯每日1劑，主要藥物組成：黃芪60 g，當(dāng)歸10 g，赤芍10 g，地龍10 g，桃仁10 g，川芎6 g，紅花6 g，各組分均采用中藥配方顆粒（華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司），加溫開(kāi)水混勻后分為兩份，早晚各口服1次。

1.3 盲法（1）觀察期間患者不知曉服用湯劑的成分；（2）PANSS：由1名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的心理治療師獨(dú)立測(cè)評(píng)，評(píng)定者不知曉患者分組情況；（3）威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）：由心理治療師以WCST系統(tǒng)軟件（昆明荃魯科技有限公司）獨(dú)立測(cè)試，不知曉患者分組情況；（4）BDNF檢測(cè)：取患者空腹血清樣本編號(hào)后外送福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究生院基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室由同一人檢測(cè)，檢測(cè)使用Hu?man BDNF elisa Kit試劑盒（天津安諾康生物技術(shù)有限公司；試劑盒貨號(hào)：TAE?172 h；產(chǎn)品批號(hào)：172180509）。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法

1.4.1 觀察指標(biāo)（1）2組臨床療效；（2）治療前后PANSS量表評(píng)分；（3）治療前后WCST評(píng)分；（4）治療前后血清BDNF水平；（5）健康對(duì)照組平均BDNF水平。

1.4.2 療效評(píng)定以6周末PANSS減分率評(píng)定療效，減分率＞75%或PANSS總分＜60分為痊愈，50%～75%為顯效，25%～50%為有效，≤25%為無(wú)效?？傦@效率=（痊愈+顯效）/例數(shù)×100%。

1.4.3 WCST評(píng)分WCST測(cè)試結(jié)束需完成6次正確分類或者用完128張卡片。正常參考值參照軟件系統(tǒng)指標(biāo)設(shè)置，分析總應(yīng)答數(shù)（TA）：正常值60～128；完成分類數(shù)（CC）：范圍0～6；完成第一分類所需應(yīng)答數(shù)（TCFC）：正常值10～20；錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)（TE）：正常值≤45；持續(xù)應(yīng)答數(shù)（PR）：正常值≤ 27；非持續(xù)性錯(cuò)誤（NPE）：正常值 ≤ 24［8］。并以正常值最高值作為基線。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。WCST評(píng)分與基線的比較及TA組內(nèi)組間的比較采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及臨床療效的比較中藥組完成觀察33例，其中男6例，女27例，平均年齡（36.30±11.04）歲，平均病程（8.17±7.06）年；西藥組完成觀察34例，其中男13例，女21例，平均年齡（39.26±10.96）歲，平均病程（11.66±9.50）年；兩組性別、年齡、病程的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6周后，中藥組總顯效率39.39%，西藥組總顯效率17.65%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組PANSS評(píng)分的比較見(jiàn)表2。兩組治療后PANSS總分及各分量表分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療前、后兩組間N量表分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但N量表分減分率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；到第6周末，中藥組的PANSS總分低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups 例

表2 兩組PANSS評(píng)分的比較Tab.2 Comparison of PANSS scores between two groups ±s，分

表2 兩組PANSS評(píng)分的比較Tab.2 Comparison of PANSS scores between two groups ±s，分

注：與本組入組時(shí)比較，*P＜0.01；與同時(shí)點(diǎn)中藥組比較，#P＜0.05；與同時(shí)點(diǎn)西藥組比較，△P＜0.05

組別中藥組例數(shù)33評(píng)測(cè)時(shí)點(diǎn)入組時(shí)第6周末西藥組34入組時(shí)第6周末PANSS總分93.64±18.75 64.70±18.05*t=6.39*99.85±14.27 73.65±16.51*#t=7.00*，t=2.12#P量表分19.48±5.94 12.52±4.35*t=5.44*19.91±5.27 13.53±3.34*t=5.96*N量表分29.52±5.40△21.33±7.03*t=5.30*，t=3.18△34.29±6.80 25.79±7.99*#t=4.72*，t=2.42#G量表分44.64±10.72 30.94±7.93*t=5.90*44.18±10.14 34.32±7.98*t=4.45*

2.3 血清BDNF濃度的比較見(jiàn)表3。中藥組第6周末血清BDNF濃度較治療前顯著升高（P＜0.05）。治療前、后兩組間血清BDNF濃度的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。健康組男14例，女16例，年齡（32.03±8.90）歲。因招募入組時(shí)僅排除精神分裂癥及嚴(yán)重軀體疾病，未進(jìn)一步篩查以排除焦慮抑郁等，出現(xiàn)較大離散值，與中藥組及西藥組的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 血清BDNF濃度的比較Tab.3 Comparison of serum BDNF concentration ±s，ng/L

表3 血清BDNF濃度的比較Tab.3 Comparison of serum BDNF concentration ±s，ng/L

注：中藥組BDNF樣本遺漏1例；與治療前比較，*P＜0.05

組別中藥組西藥組健康組例數(shù)32 34 30入組時(shí)394.79±169.11 410.20±138.06 346.49±573.78第6周末456.55±260.76*412.98±171.01

2.4 兩組WCST的比較見(jiàn)表4。中藥組33例，治療前后測(cè)試完成率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.88，P＜0.05）。西藥組34例，治療前后測(cè)試完成率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.64，P＞0.05）。測(cè)試值與正常值比較：TA在正常值范圍，說(shuō)明這部分患者能達(dá)到測(cè)試完成，分值接近高限，提示認(rèn)知功能差；CC在中低范圍，提示患者分類不同類別概念的能力較低；TCFC＞20，提示患者抽象概括能力差；TE＞45，提示患者認(rèn)知轉(zhuǎn)移能力差；PR＞27，提示額葉功能損害；NPE＞24，提示患者注意力不集中或思維混亂；治療前后2組內(nèi)、組間的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入組時(shí)兩組TE、PR、NPE與基線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；到第6周末，西藥組PR以及中藥組TE、PR均改善，與基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

CARLSSON等［1］提出精神分裂癥的核心癥狀是認(rèn)知功能減退和陰性癥狀，約40%的患者病情逐漸加重，并最終導(dǎo)致衰退和精神殘疾。這部分患者的主要臨床特征是陰性癥狀群，存在不同程度的認(rèn)知損害，對(duì)抗精神病藥物應(yīng)答差，預(yù)后也差。本研究西藥組選用阿立哌唑治療Ⅱ型精神分裂癥患者［9］，中藥組加服補(bǔ)陽(yáng)還五湯，研究發(fā)現(xiàn)第6周末兩組均能改善Ⅱ型精神分裂癥患者的精神癥狀，PANSS總分及各分量表分均較治療前顯著下降。兩組間比較第6周末中藥組PANSS總分低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中藥組總顯效率高于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥組總體療效優(yōu)于西藥組。補(bǔ)陽(yáng)還五湯能明顯改善患者陰性癥狀。

表4 兩組WCST的比較Tab.4 Comparison of WCST in two groups ±s，分

表4 兩組WCST的比較Tab.4 Comparison of WCST in two groups ±s，分

注：與基線比較，*P＜0.05；與本組入組時(shí)比較，#P＜0.05

組別 例數(shù)21評(píng)測(cè)時(shí)點(diǎn)入組時(shí)完成率（%）63.64 TA 118.81±15.69 CC 3.14±2.59中藥組第6周末2884.85#112.71±23.482.93±2.46 20入組時(shí)58.82125.10±9.872.50±2.35西藥組第6周末2573.53117.28±18.682.72±2.61基線NPE 60.14±36.52*Z=-3.85 52.61±34.12*Z=-2.32 69.45±28.59*Z=-4.95 61.68±33.55*Z=-4.12 24 TCFC 26.67±21.72 Z=-1.48 25.90±20.80 Z=-1.36 31.31±30.38 Z=-1.23 29.35±22.94 Z=-0.33 20 TE 67.38±32.32*Z=-2.08 56.18±34.03 Z=-1.86 72.05±26.98*Z=-4.94 64.16±32.40*Z=-2.81 45 PR 39.43±25.47*Z=-2.40 31.25±25.79 Z=-0.46 39.70±25.00*Z=-2.82 29.64±25.33 Z=-0.26 27

精神藥理學(xué)研究顯示，在前額葉皮質(zhì)的多巴胺功能低下時(shí)，出現(xiàn)陰性癥狀，而認(rèn)知能力則與前額葉背外側(cè)皮質(zhì)功能缺損有關(guān)，認(rèn)知功能恢復(fù)與癥狀改善不同步［1］。WCST測(cè)試能較敏感反映額葉損害。入組時(shí)兩組TE、PR、NPE與基線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；到第6周末，兩組PR均改善，與基線比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患者治療后額葉功能損害有所減輕，前額葉皮質(zhì)的多巴胺功能得到恢復(fù)，對(duì)應(yīng)PANSS總分顯著下降，陰性癥狀得到改善。與西藥組對(duì)比，中藥組治療后測(cè)試完成率提高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與基線比較中藥組治療后TE也顯著改善，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯能作用于患者額葉皮質(zhì)，使患者陰性癥狀及認(rèn)知功能得到進(jìn)一步改善。而兩組內(nèi)、組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因完成測(cè)試的例數(shù)太少所致，增加樣本量可能得出更明確的結(jié)論。

BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可促進(jìn)個(gè)體神經(jīng)元發(fā)育、維持神經(jīng)元的存活和功能保持。已有研究發(fā)現(xiàn)BDNF影響記憶和認(rèn)知［10］。有meta分析顯示抗精神病藥能升高血漿中BDNF水平，但對(duì)血清BDNF水平的影響不顯著［11］。另一項(xiàng)為期6周的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)［12］。本研究也發(fā)現(xiàn)治療后西藥組血清BDNF濃度無(wú)明顯改變，但中藥組血清BDNF濃度較治療前顯著升高，這提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯能提高血清BDNF水平，可能通過(guò)提高BDNF實(shí)現(xiàn)修復(fù)受損神經(jīng)元，重塑突觸和功能保持的作用［5?6，13］。尤其對(duì)額葉神經(jīng)元損傷的修復(fù)使患者療效提高，認(rèn)知改善。這與WCST測(cè)試結(jié)果相應(yīng)，Ⅱ型精神分裂癥患者的認(rèn)知均較差，而服用補(bǔ)陽(yáng)還五湯可修復(fù)額葉功能，提高認(rèn)知。

精神分裂癥屬中醫(yī)癲狂病范疇，本病初發(fā)多以氣滯痰凝血瘀為患，久病則呈虛實(shí)夾雜之證［14］。臨床治療的主流是抗精神病藥物［1，15］。患者就醫(yī)使用抗精神病藥物治療后，痰火壅盛、血?dú)饽郎刃皩?shí)之象有所改善，但氣虛血瘀痰凝之象凸顯，呈現(xiàn)為正氣不足，邪氣猶存之象?；蚓貌《侍搶?shí)夾雜之證。其治法均應(yīng)以扶正祛邪為主。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，本方首重補(bǔ)陽(yáng)益氣，兼以活血通絡(luò)，且補(bǔ)氣而不壅滯，活血又不傷正，久服緩治，標(biāo)本兼顧，對(duì)患者久病兼虛或因西藥攻伐太過(guò)的正虛邪戀之證候，可奏扶正祛邪之功。在現(xiàn)代已拓展用于治療腦卒中后抑郁障礙［16］。方中黃芪劑量不同療效也有差異，黃芪60 g劑量對(duì)腦神經(jīng)損傷的改善明顯優(yōu)于30 g及 15 g，而與 120 g的差異不明顯［17?18］，另外考慮黃芪小劑量升高血壓，大劑量降低血壓，60 g黃芪少有升壓之弊，故本研究選定方中黃芪劑量為60 g較為經(jīng)濟(jì)、合理、有效。

綜上，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能作用于患者額葉，進(jìn)一步改善Ⅱ型精神分裂癥患者的精神癥狀，升高血清BNDF，減輕患者的認(rèn)知缺陷，加強(qiáng)療效，對(duì)患者大腦進(jìn)行性損害有保護(hù)作用，有助于阻止或延緩精神殘疾的發(fā)生，有較大的社會(huì)價(jià)值。由于條件所限，本研究樣本量較小，上述結(jié)果有局限性。另外健康組也需嚴(yán)格入組條件，規(guī)定軀體健康及心理健康方可入組檢測(cè)BDNF濃度。今后還可比較本方對(duì)陽(yáng)性癥狀的療效等，在精神科領(lǐng)域推廣應(yīng)用。