頸動脈支架置入術(shù)對頸動脈狹窄所致腦白質(zhì)疏松與認知功能改變的影響

周琳，沈敏慧，孫茂軍，王斌達，唐維國

（溫州醫(yī)科大學附屬舟山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 舟山 316004）

腦白質(zhì)疏松癥（leukoaraiosis，LA）由HACHINSKI等[1]作為放射學術(shù)語最先被提出，可致認知、運動、精神障礙，嚴重時影響日常生活[2-3]， 發(fā)生率高，但確切的發(fā)病機制尚不明確。目前多認為LA是腦小血管病[4-5]，但也有研究表明大動脈粥樣硬化可致LA[6]。認知損害可表現(xiàn)為記憶、語言、計算、執(zhí)行功能、定向等能力減退，甚至癡呆。有研究表明，頸動脈狹窄是造成認知損害的重要因素[7]。腦小血管病理論中，血管硬化、閉塞的治療方式有限，但如果大動脈狹窄也是LA與認知損害的危險因素，那么通過頸動脈支架置入（carotid artery stenting，CAS）等手段解除頸動脈狹窄即可獲益。為明確兩者之間有無相關(guān)性，我們進行了此項研究。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年8月至2017年8月在溫州醫(yī)科大學附屬舟山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，檢查確診頸動脈狹窄大于70%的患者共44例。按患者的治療意愿分為支架組22例和對照組22例。支架組患者順利完成CAS術(shù)，術(shù)后殘余狹窄小于30%，術(shù)后6個月內(nèi)長期服用阿司匹林腸溶片100 mg/d聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d治療。對照組患者拒絕CAS而選擇藥物保守治療，服用阿司匹林腸溶片100 mg/d或硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d治療6個月。納入標準：①年齡50～80歲；②DSA檢查提示頸動脈狹窄＞70%；③頭顱MRI提示LA；④住院期間能配合完成相關(guān)檢查。排除標準：①合并頸動脈以外的腦血管顯著狹窄（≥50%）；②合并有其他可引起中樞神經(jīng)損傷的疾病或既往病史，如顱內(nèi)腫瘤、感染、CO中毒、腦積水、放射性腦病、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病等；③MMSE量表評估提示癡呆，但缺血指數(shù)量表≤4分，或可診斷為阿爾茨海默病及其他癡呆；④有嚴重的心、肝、腎功能不全或精神障礙；⑤無法配合完成相關(guān)檢查。本研究經(jīng)舟山醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有入組患者簽署知情同意書。

1.2 評價指標

1.2.1 臨床資料：記錄患者的姓名、性別、出生年月、學歷、既往病史（高血壓病、糖尿病、腦卒中史）、吸煙史、飲酒史、身高、體質(zhì)量、血壓。住院期間完成相關(guān)檢查，包括總膽固醇、總甘油三酯、LDLC、HDL-C、空腹血糖、同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）、糖化血紅蛋白、頸動脈B超、頸動脈增強MRA或CTA、DSA、MMSE、韋氏成人智力量表-中國版（Wechsler adult intelligence scale-RC，WAISRC）等。治療后1個月復查MMSE及WAIS-RC。治療后6個月復查頭顱MRI、MMSE、WAIS-RC、頸動脈增強MRA、CTA或DSA。

1.2.2 血管狹窄評估：所有患者均接受DSA檢查（荷蘭Philips Xper FD20平板血管造影系統(tǒng)，造影劑選用碘海醇注射液），局部浸潤麻醉下穿刺股動脈，將造影導管超選至目標血管，并進行多角度造影，判斷血管有無狹窄及狹窄程度。狹窄率（%）=[（狹窄遠端正常直徑-狹窄段最窄直徑）/狹窄遠端正常直徑]×100%。狹窄程度的分級采用北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗（North American Symptomatic Carotid Endar-terectomy Trial，NASCET）標準[8]：輕度狹窄（狹窄率＜50%），中度狹窄（狹窄率為50%～69%），重度狹窄（狹窄率≥70%）。

1.2.3 LA評估：所有患者均于治療前及治療后6個月行頭顱MRI（西門子Magnetom Avanto 1.5T）檢查，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、ADC。層厚5 mm。采用MRIcro軟件計算LA體積。首先將MRI圖像導入軟件，根據(jù)各橫斷面上圖像的異常信號灶，設定一個閾值，使其包括所有的LA病灶，保存圖像，此為第1個感興趣區(qū)域（regions of interests， ROIs）；根據(jù)專業(yè)知識人工標注出各橫斷面上的實際LA病灶區(qū)域，保存圖像，此為第2個ROIs。同時打開這2個圖像，重疊部分即為實際LA病灶，最后計算體積。由1名副主任以上職稱的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對所有患者治療前后的MRI圖像進行標注（評價者對患者信息及治療結(jié)果不知情，所有圖像順序打亂），分別進行2次獨立評分，結(jié)果取2次均值。若2次結(jié)果差異較大時，由第2名副主任以上職稱醫(yī)師加入，再進行分析、討論，協(xié)商后重新計算。

1.2.4 認知功能評估：分別于治療前、治療后1個月、6個月行MMSE、WAIS-RC評估并比較。

1.3 治療方案 患者術(shù)前至少3 d開始抗血小板聚集治療（口服阿司匹林腸溶片300 mg/d聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d），支架組CAS后口服阿司匹林腸溶片100 mg/d聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d。對照組接受DSA后口服阿司匹林腸溶片100 mg/d或硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d長期治療。

1.4 隨訪結(jié)果 2組患者均長期規(guī)律用藥，均于治療前、治療后6個月完成頭顱MRI檢查；治療前、治療后1個月、6個月完成MMSE測驗；支架組中除3例患者因教育水平過低，無法配合完成WAIS-RC測驗外，其余均完成WAIS-RC測驗。CAS術(shù)后6個月復查DSA或頸動脈增強MRA、CTA，均提示狹窄率小于50%。

1.5 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料若符合正態(tài)分布，以±s表示，2組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復測量資料的比較采用方差分析，偏態(tài)分布以M（P25，P75）表示，2組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用百分比表示，2組比較采用χ2檢驗。變量間相關(guān)分析，若符合正態(tài)分布，采用Pearson相關(guān)性檢驗，若為非正態(tài)分布資料，采用Spearman秩相關(guān)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 支架組及對照組臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 支架組和對照組臨床資料比較（每組22例）

2.2 LA體積與各因素的相關(guān)性 治療前LA體積與頸動脈狹窄程度、年齡、高血壓、糖尿病、腦卒中史、吸煙史、Hcy、糖化血紅蛋白、LDL-C呈正相關(guān)（P＜ 0.05）；與葉酸、維生素B12呈負相關(guān)（P＜0.05），見表2。應用偏相關(guān)分析，控制其他因素后，LA體積仍與頸動脈狹窄程度相關(guān)（r=0.473，P=0.005）。

2.3 MMSE得分與各因素的相關(guān)性 MMSE得分與治療前LA體積、頸動脈狹窄程度、年齡呈負相關(guān)（P＜0.05），與受教育年限呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。應用偏相關(guān)分析，控制其他因素后，MMSE得分仍與頸動脈狹窄程度相關(guān)（r=-0.330，P=0.033）。

2.4 治療前后LA、MMSE變化 支架組與對照組相比，治療后1個月與治療前MMSE得分變化差異無統(tǒng)計學意義（P=0.781）；治療后6個月，支架組MMSE得分、LA體積改善量均較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5 支架植入前后WAIS-RC得分變化 術(shù)后1個月與術(shù)前相比，言語量表總分、操作量表總分、總量表分、言語智商、全智商均較術(shù)前明顯改善（P＜0.05），但操作智商與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）；術(shù)后6個月各量表分及相應的智商值均較術(shù)前明顯改善（P＜0.05），見表5。術(shù)后1個月與術(shù)前相比，WAIS-RC各項因子中，數(shù)字廣度、數(shù)字符號及木塊圖均較前有改善（P＜0.05），余各項手術(shù)前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術(shù)后6個月與術(shù)前相比，算術(shù)、數(shù)字廣度、數(shù)字符號、木塊圖測試得分均較術(shù)前有顯著改善（P＜0.05），見表6。

3 討論

3.1 CAS與LA的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，治療前LA體積與頸動脈狹窄程度密切相關(guān)，這與DEMIRTAS 等[9]的結(jié)果一致，他們通過年齡相關(guān)的白質(zhì)改變量表[10]評估LA的嚴重程度，頸動脈增強CTA評估頸動脈狹窄情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄程度與LA的發(fā)生及嚴重程度呈正相關(guān)。目前認為，LA的發(fā)生與病理性的血管改變所致的腦白質(zhì)血液供應不足有關(guān)，長期慢性缺血缺氧是導致LA發(fā)生發(fā)展的主要原因[11]。大腦半球深部白質(zhì)的血液供應主要來自一些小的穿通動脈，其為終末動脈，沒有分支，缺少側(cè)枝循環(huán)，同時側(cè)腦室旁白質(zhì)位于血管分布的分水嶺區(qū)，其解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)決定了該區(qū)組織對缺血極為敏感[12-13]。在頸動脈狹窄導致長期缺血的基礎(chǔ)上，若局部或全身血流動力學出現(xiàn)異常改變時，這些部位常最先出現(xiàn)缺血、壞死，導致不可逆的損傷。頸動脈系統(tǒng)為腦部的主要供血系統(tǒng)，頸動脈狹窄會直接導致腦部血流灌注減少，腦血流速度減慢，甚至血供中斷[14]。

表2 治療前LA病灶體積與各因素的相關(guān)性分析

表4 支架組和對照組治療前后LA與MMSE差值比較（每組22例）

表3 治療前MMSE得分與各因素的相關(guān)性分析

本研究結(jié)果表明，治療后6個月支架組LA體積減少量明顯高于對照組，提示CAS解除頸動脈狹窄后，相應血管血流恢復，腦組織血供改善，缺血缺氧狀態(tài)被糾正，LA病灶亦得到改善，且療效優(yōu)于單純藥物治療。

3.2 CAS與認知功能變化的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，在控制其他危險因素后，治療前MMSE得分與治療前LA體積、頸動脈狹窄程度仍相關(guān)，MMSE可反映被檢者的總體認知功能，提示頸動脈狹窄與認知功能障礙密切相關(guān)，且狹窄程度越重，損害越明顯。這與LI等[15]的研究結(jié)果一致。此類患者出現(xiàn)認知功能障礙可能與頸動脈粥樣硬化狹窄所致的栓塞和狹窄遠端的慢性或間歇性低灌注有關(guān)：①頸動脈粥樣斑塊脫落阻塞認知功能區(qū)血管，認知功能即會受到影響；②頸動脈狹窄導致腦組織長期慢性低灌注，使相應腦組織能量代謝障礙，腦部神經(jīng)元退化、萎縮，各傳導束之間的精細連接被破壞，傳導環(huán)路受損，功能聯(lián)系被切斷，并且缺血使海馬膽堿能神經(jīng)元細胞功能障礙，正常神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生及傳遞受阻，從而影響認知功能[16]；③頸動脈狹窄還可導致LA，繼而對認知功能產(chǎn)生影響[2-3，17]。

表5 支架植入前后WAIS-RC量表分及對應智商值比較（n=22，±s）

表5 支架植入前后WAIS-RC量表分及對應智商值比較（n=22，±s）

與術(shù)前比：aP＜0.05

指標 術(shù)前 術(shù)后1個月 術(shù)后6個月言語量表總分 46.05±12.06 46.47±11.79a 48.58±10.97a操作量表總分 28.89± 5.92 29.74± 5.81a 31.63± 5.81a總量表分 74.95±16.78 76.26±16.79a 80.21±16.31a言語智商 91.21±10.74 91.58±10.56a 93.68± 9.83a操作智商 89.11± 5.50 89.58± 6.38 91.84± 6.39a全智商 89.63± 8.09 90.37± 8.12a 92.84± 7.91a

表6 支架植入前后WAIS-RC各項因子得分情況比較（n=22，±s）

表6 支架植入前后WAIS-RC各項因子得分情況比較（n=22，±s）

與術(shù)前比：aP＜0.05

指標 術(shù)前 術(shù)后1個月 術(shù)后6個月知識 7.79±2.12 7.84±2.22 7.89±2.16領(lǐng)悟 8.79±2.30 8.84±2.24 8.89±2.18算術(shù) 6.26±2.64 6.37±2.48 7.05±2.25a相似性 8.95±1.43 8.95±1.43 9.00±1.37數(shù)字廣度 5.16±1.83 5.42±1.68a 6.63±1.50a詞匯 9.11±2.33 9.11±2.33 9.16±2.24數(shù)字符號 7.05±1.47 7.37±1.34a 8.63±1.46a填圖 7.79±1.23 7.84±1.30 7.89±1.24木塊圖 3.68±0.82 4.05±0.91a 4.53±0.96a圖片排列 6.42±1.35 6.47±1.43 6.53±1.43圖形拼湊 3.95±1.55 4.00±1.49 4.05±1.58

頸動脈狹窄所致的血管性認知功能障礙，與阿爾茨海默病等神經(jīng)變性疾病所致的認知功能障礙相比具有可預防性和可治療性。因此，早期干預、解除血管狹窄尤為必要。CAS作為頸動脈狹窄血運重建的一種重要方式，能有效解除頸動脈狹窄。認知功能變化是頸動脈狹窄治療效果的重要評價指標之一[18]。本研究結(jié)果顯示，CAS術(shù)后患者LA及MMSE得分改善均較單純藥物治療組明顯，且隨時間延長，MMSE得分改善越明顯。這與LATTANZI等[19]的研究結(jié)果一致。

CAS改善認知功能的機制一定程度上與局部血供的改善有關(guān)。CAS術(shù)后，頸動脈狹窄解除引起的灌注恢復可改善長期慢性低灌注狀態(tài)所致的認知功能障礙[20]。因為腦組織血液灌注增加，存活的神經(jīng)元功能恢復，ATP合成增多，能量供應得到保證，能量依賴性蛋白的代謝與功能亦隨之恢復；同時血液循環(huán)得到改善，代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基、興奮性氨基酸得以清除，減輕了有害物質(zhì)滯留所致的細胞毒性損害[21-22]。腦血供改善后，與認知功能密切相關(guān)的海馬、額顳葉功能亦恢復，認知功能相應改善[23]。同時，腦血流的恢復，阻止了LA的進一步進展，減輕了對認知功能的損害[24]。此外，CAS術(shù)后缺血性卒中的發(fā)生率降低，血管性認知障礙的發(fā)生率亦隨之降低[25]。

在本研究中，MMSE檢查提示支架組、對照組認知功能改善有差異，但MMSE僅能體現(xiàn)被檢者的總體認知功能改善，為了解患者植入頸動脈支架后認知功能的哪些方面發(fā)生了改變，本研究進行了WAISRC測驗，從11個子測驗全面評估患者的認知功能。本研究結(jié)果顯示，接受CAS治療后，WAIS-RC得分較術(shù)前明顯改善，尤其是術(shù)后6個月與術(shù)前相比。主要體現(xiàn)在言語量表中的算術(shù)、數(shù)字廣度測驗，及操作量表中的數(shù)字符號、木塊圖測驗，且隨著時間的延長，改善越明顯。其中，算術(shù)測驗主要測試被檢者的心算能力、注意集中能力和工作記憶；數(shù)字廣度測試即刻記憶力、注意力；數(shù)字符號測試視覺-運動的協(xié)調(diào)能力、執(zhí)行能力及速度；木塊圖測試空間理解、構(gòu)建能力和視覺分析能力。提示CAS可改善患者的記憶力、注意力、視空間能力、執(zhí)行能力。但知識、領(lǐng)悟、相似性、詞匯測驗無明顯改善，提示CAS后語言能力改善不明顯；圖畫填充、圖片排列、圖片拼湊測驗亦無明顯改善，提示CAS后想象力、抽象力、邏輯思維能力改善不明顯。這與目前已有的部分研究結(jié)果一致[26]。

綜上所述，頸動脈狹窄與LA、認知功能密切相關(guān)，狹窄程度越重，LA體積越大，認知障礙越明顯。嚴重者可發(fā)展為殘疾、癡呆、精神障礙，而CAS可改善頸動脈狹窄患者的LA與認知功能，創(chuàng)傷小，療效亦優(yōu)于單純藥物治療。因此，在臨床工作中，對于嚴重的頸動脈狹窄患者應積極行CAS治療，早期干預，延緩LA進展，降低致殘率，預防癡呆的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會、醫(yī)療負擔。