中藥防治惡性腫瘤化療所致骨髓抑制的機(jī)制與療效

苗賢媛 王曉稼

化療是治療惡性腫瘤的重要方法之一，但大多數(shù)化療藥物會引起骨髓抑制等嚴(yán)重并發(fā)癥，如臨床上常用的紫杉類、鉑類、氟尿嘧啶等，常常造成白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等不同程度的減少，嚴(yán)重時患者可出現(xiàn)感染、貧血、出血等臨床表現(xiàn)[1]。目前，臨床上西醫(yī)防治化療后骨髓抑制的主要藥物是人重組粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），具有起效快、適應(yīng)證廣泛等優(yōu)點，但價格昂貴，療效持續(xù)時間短，易出現(xiàn)骨痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)[2-3]。近年來，中藥在防治化療后骨髓抑制方面有良好的表現(xiàn)，有回顧性分析顯示接受中醫(yī)治療的化療后骨髓抑制患者較未 接受的患者骨髓抑制及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著降低，并且亞組分析表明中醫(yī)治療在大多數(shù)化療方案中有明顯療效[4-5]。本研究將從現(xiàn)代藥理學(xué)機(jī)制和臨床療效兩方面闡述中藥防治惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)的骨髓抑制。

1 中藥防治骨髓抑制的現(xiàn)代藥理研究

1.1 促進(jìn)造血生長因子表達(dá)

粒單系集落刺激因子（GM-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（Epo）、白細(xì)胞介素（IL）等造血生長因子可與造血細(xì)胞表面的受體結(jié)合，通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途 徑調(diào)控造血細(xì)胞的增殖分化[6-7]。制首烏、人參總皂苷、黃芪皂苷等中藥可通過促進(jìn)造血生長因子的分泌，改善骨髓造血微環(huán)境,從而促進(jìn)骨髓造血?？鼓[瘤藥物可抑制這些造血生長因子的表達(dá)，破壞骨髓造血微環(huán)境導(dǎo)致骨髓抑制。馮雪梅等[8-10]發(fā)現(xiàn)制首烏總多糖（PPS）和人參總皂苷可促進(jìn)放化療后骨髓抑制貧血小鼠Epo 的分泌，并在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)造血生長因子受體的表達(dá)、給藥組小鼠紅細(xì)胞生成素受體（EpoR）及轉(zhuǎn)錄因子GATA 表達(dá)明顯高于對照組,紅細(xì)胞生成素（Epo）與EpoR 結(jié)合激活JAK-STATs和Ras 等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，加快造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、翻譯等過程，此外，粒系及巨核系集落數(shù)（CFU-GM）也明顯提高，PPS 和人參總皂苷可以促進(jìn)骨髓抑制小鼠造血功能的恢復(fù)。此外，梁可等[11]通過環(huán)磷酰胺建立貧血小鼠模型，發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷能提高小鼠血清IL-2、IL-4、IL-6 的含量，白細(xì)胞介素可與血細(xì)胞生長因子相互作用，刺激造血干細(xì)胞生長，改善環(huán)磷酰胺所致的小鼠免疫力低下和骨髓抑制情況。

1.2 延緩骨髓造血干細(xì)胞的衰老

細(xì)胞衰老是細(xì)胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退的變化過程,抗腫瘤藥物在非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，可以直接作用于骨髓造血干細(xì)胞使其提前衰老、死亡，p53-p21 通路和p16Ink4a-RB通路是導(dǎo)致造血干細(xì)胞衰老最主要的信號通路[12]。人參皂苷Rg1 是人參皂苷的主要成分，邵月等[13]利用D-半乳糖連續(xù)注射成功建立大鼠骨髓造血功能衰退模型，向模型小鼠注射人參皂苷Rg1，小鼠外周血白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞比例顯著增高，造血祖細(xì)胞集落能力明顯上升，骨髓單個核細(xì)胞數(shù)增加，人參皂苷Rg1 對骨髓造血干細(xì)胞衰老有明確的保護(hù)作用，可能與下調(diào)p53/p21 信號通路有關(guān)。另外學(xué)者發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1 還可通過調(diào)控ROS 介導(dǎo)的Wnt/β-catenin 信號通路進(jìn)一步下調(diào)DNA 損傷反應(yīng)，延緩造血干/祖細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)細(xì)胞的衰老[14]。

1.3 促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖

G1到S 期和G2到M 期是細(xì)胞處于復(fù)雜活躍的分子水平變化的兩個時期，容易受環(huán)境的影響，細(xì)胞周期抗腫瘤藥物可通過作用于細(xì)胞增殖周期的某個時相或整個周期，阻斷有絲分裂，使G0/G1細(xì)胞及S 期細(xì)胞增多，同時也可非特異性作用于骨髓造血干細(xì)胞的細(xì)胞周期，抑制造血干細(xì)胞的增殖[15-16]。實驗研究發(fā)現(xiàn)中藥可以加快造血干細(xì)胞期G0/G1細(xì)胞向S期、S 期向G2/M 期細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖。如黃芪多糖能夠增加大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞S 期及G2期細(xì)胞的比例，G0/G1期細(xì)胞比例明顯減少，能夠有效增加大鼠骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞系分化[17]。宋興華等[18]通過環(huán)磷酰胺建立小鼠骨髓抑制模型，探究健脾補(bǔ)腎類藥物對骨髓抑制小鼠造血功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組小鼠較對照組骨髓有核細(xì)胞G0/G1期細(xì)胞比例下降，S 期及G2/M 期細(xì)胞比例極顯著升高，細(xì)胞增殖指數(shù)顯著上升。

2 中藥復(fù)方臨床研究

2.1 補(bǔ)血益氣

氣血兩虛是惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制的主要證候[19]，患者常常表現(xiàn)為乏力納差、精神萎靡、頭暈?zāi)垦?，心悸氣短、多汗氣促等癥狀，固本培元、補(bǔ)氣調(diào)血乃是改善骨髓抑制的重要治療方式，在臨床上有確切療效[20]。黃芪、當(dāng)歸、雞血藤、茯苓等都是常用的補(bǔ)氣益血類藥物，如《日華子本草》記載黃芪具有“助氣”“補(bǔ)血”功效,《綱目拾遺》、《飲片新參》等記載雞血藤“去淤血,生新血”，為“血分之圣藥”。經(jīng)典方劑如八珍湯中配伍了上述多種補(bǔ)氣益血藥物，在臨床上防治氣血虧虛型骨髓抑制有明確療效。李思凝根據(jù)患者證候?qū)苏錅訙p用于治療婦科腫瘤術(shù)后白細(xì)胞減少的患者，結(jié)果顯示觀察組白細(xì)胞計數(shù)及總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），骨髓抑制發(fā)生率顯著降低，有效促進(jìn)骨髓造血[21-22]。黎國強(qiáng)[23]將50 例惡性腫瘤患者隨機(jī)分為2 組，觀察組在對照組（利血生片）的基礎(chǔ)上予補(bǔ)益氣血類中藥，化療1、2 周后，觀察組白細(xì)胞及血小板水平顯著高于對照組。說明補(bǔ)血益氣類藥物可促進(jìn)骨髓造血，減輕化療后骨髓抑制程度，確保化療正常進(jìn)行。另外，可以根據(jù)患者證候進(jìn)行加減，“個體化”治療化療后不良反應(yīng)，更精準(zhǔn)有效。

2.2 健脾補(bǔ)腎

“腎主骨，在體為骨，主骨生髓”，腎乃先天之本，腎藏精，精生血，腎虧則精虧，精虧則血虛，脾乃后天之本，氣血生化之源，脾虛則致氣血兩虛[24-25]，說明骨髓抑制毒副反應(yīng)與脾腎密切相關(guān)，脾腎虧虛為該癥關(guān)鍵，需以補(bǔ)為主，脾腎同治。氣血兩虛是化療后骨髓抑制的主要改變，而要治骨髓抑制，需治其根本，則應(yīng)健脾補(bǔ)腎。健脾補(bǔ)腎湯方中黃芪、黨參、白術(shù)、補(bǔ)骨脂、茯苓不僅具有補(bǔ)氣養(yǎng)血功效，亦能補(bǔ)腎益精，溫腎助陽，另外枸杞、女貞子能明目，雞血藤補(bǔ)血養(yǎng)血，適量加以佐之，可加強(qiáng)補(bǔ)肝腎、益精血之功效[26]。唐麗雯和林麗珠[27]觀察健脾補(bǔ)腎膏方對化療導(dǎo)致骨髓抑制的治療效果，治療組在化療的同時服用健脾補(bǔ)腎膏方，化療后1、2 周，治療組外周血白細(xì)胞計數(shù)及血紅蛋白下降水平較對照組輕，骨髓抑制發(fā)生率明顯減少，并且白細(xì)胞、血小板計數(shù)的上升速度及患者一般癥狀恢復(fù)時間明顯縮短。

2.3 解毒化瘀

氣血不足和脾腎雙虛是惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制的主要臨床證候，但氣血兩虛，脾腎虧虛，精血不足，虛則無力，難以推動血行，血流不暢，導(dǎo)致血液瘀滯于骨髓，影響骨髓造血[28]；現(xiàn)代藥理學(xué)也證明惡性腫瘤患者由于原發(fā)疾病，血液往往處于高凝狀態(tài)，血流速度減慢，血小板容易聚集，因此血栓栓塞等事件概率明顯增加[29]。在補(bǔ)氣益血、健脾補(bǔ)腎的同時，加用活血化瘀類藥物能明顯改善骨髓抑制。沈君華[30]研究解毒化瘀方加減治療惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制的效果，對照組在化療基礎(chǔ)上服用中藥，結(jié)果對照組血細(xì)胞指標(biāo)均優(yōu)于對照組，中藥治療化療后骨髓抑制程度明顯減輕，有效改善患者癥狀，保證化療療程不受影響。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

目前西醫(yī)治療骨髓抑制最主要的藥物是人重組粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），中藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用G-CSF 在臨床上也獲得不錯的療效。何正秋等[31]在西藥基礎(chǔ)上自擬升白散用于防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制，結(jié)果觀察組與對照組相比（西藥聯(lián)合中藥）骨髓抑制情況明顯改善，外周血指標(biāo)明顯升高。李愛國和王鑫[32]觀察中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤化療后骨髓抑制的效果，將46 例隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組在西藥治療上加用升血湯，白細(xì)胞、血小板以及血紅蛋白計數(shù)較觀察組明顯增加。西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥防治腫瘤患者化療后骨髓抑制療效更加顯著，尤其對于急性、重度骨髓抑制或基礎(chǔ)血細(xì)胞低下的患者，可以減少西藥劑量，降低白細(xì)胞減少發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量。

4 討論

目前惡性腫瘤的發(fā)病率逐年提高，已經(jīng)成為威脅人類健康的主要病因，化療是惡性腫瘤最主要的治療方式之一，但常常引起骨髓抑制等不良反應(yīng)。中藥在防治化療后骨髓抑制有一定的療效，能夠促進(jìn)骨髓受損胞功能的恢復(fù)，降低化療后骨髓抑制引起的血細(xì)胞減少發(fā)生率[33]，并且作用持久、成本低、不良反應(yīng)小。除了上述一些臨床常用的中藥，很多學(xué)者也不斷地探索更多中藥的可能性，例如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)芍藥苷和白芍苷能夠促進(jìn)骨髓抑制小鼠的造血功能，增加白細(xì)胞及血液中集落刺激因子水平[34]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)海洋中藥蠣昆一號對氟尿嘧啶化療后所致動物骨髓抑制的療效與G-CSF 組相似，并且相比G-CSF 主要促進(jìn)白細(xì)胞生長，蠣昆一號還可以升高血小板及淋巴細(xì)胞，可能是其獨特的優(yōu)勢，我國海洋生物資源豐富，值得進(jìn)一步探索研究[35]。另外，有研究報道中藥在刺激骨髓造血的同時，與抗腫瘤藥物具有協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤療效[36]。但中藥也存在一些不足，對于Ⅲ～Ⅳ度嚴(yán)重骨髓抑制，中藥防治療效存在爭議，仍待進(jìn)一步研究，并且中藥相對起效慢，對于急性血細(xì)胞減少，聯(lián)合西藥使用更為合適。大部分中藥味傳統(tǒng)復(fù)方制劑無一個統(tǒng)一底方標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠醫(yī)生對證候的判斷加減中藥組成及用量，對于中藥各成分的具體作用仍處于不斷探索中[37]。臨床上惡性腫瘤種類繁多，病情復(fù)雜，許多在動物體內(nèi)開展的探究中藥防治骨髓抑制療效的實驗尚需臨床實踐的驗證[38]。但中藥在防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制方面的確具有獨特的優(yōu)勢，不僅可以緩解骨髓抑制引起的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，并且減少G-CSF 的使用，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相信隨著對中藥防治化療后骨髓抑制研究的深入，中藥防治惡性腫瘤化療后骨髓抑制在臨床上會得到更好的發(fā)展。