附子理中湯加減對(duì)脾腎陽(yáng)虛型胃癌術(shù)后化療患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響*

張至惠，李 沐

1.河南省駐馬店市中醫(yī)院(駐馬店 463000)；2.河南省人民醫(yī)院(鄭州 450003)

我國(guó)是胃癌多發(fā)國(guó)家，以往在40～60歲年齡段發(fā)病率較高，但近年來(lái)已有年輕化趨勢(shì)，隨著醫(yī)療水平的提升和健康知識(shí)的普及，胃癌病死率逐漸成下降趨勢(shì)。手術(shù)是根治胃癌的唯一方法，但胃癌早期無(wú)特異性癥狀，診斷較為困難，多數(shù)患者確診時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期，手術(shù)根治的幾率極低，且手術(shù)會(huì)造成患者營(yíng)養(yǎng)損耗，免疫力降低，不利于術(shù)后恢復(fù)。術(shù)后輔助化療可在一定程度上延緩病情進(jìn)展，但化療帶來(lái)的惡心嘔吐、肝腎功能損傷等副作用也嚴(yán)重影響了患者遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，胃癌發(fā)病關(guān)鍵在于機(jī)體正氣虛弱，術(shù)后患者陰陽(yáng)失調(diào)，脾腎陽(yáng)虛的癥狀尤為突出，應(yīng)以“溫腎壯陽(yáng)、補(bǔ)氣健脾”為治則[2]。本研究旨在探討附子理中湯加減對(duì)胃癌(脾腎陽(yáng)虛型)術(shù)后化療患者血清腫瘤標(biāo)志物和生命質(zhì)量的影響，為探索中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌提供思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年3月至2017年12月我院腫瘤科收治的132例胃癌術(shù)后化療患者為研究對(duì)象。采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法將132例患者分為觀察組和對(duì)照組各66例。觀察組患者男34例，女32例；年齡(56.49±7.86)歲；病程(5.03±1.26)月；病理類型：乳頭狀腺癌21例，粘液腺癌19例，管狀腺癌15例，其他11例；TNM分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期28例，Ⅳ期13例。對(duì)照組患者男36例，女30例；年齡(57.18±7.52)歲；病程(5.12±1.15)月；病理類型：乳頭狀腺癌23例，粘液腺癌20例，管狀腺癌14例，其他9例；TNM分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期29例，Ⅳ期10例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，年齡18～68歲；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》中《胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》；符合《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》中胃癌脾腎陽(yáng)虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；受試者體力尚好，Karnofsky評(píng)分(KPS)>60分；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；符合我院倫理委員會(huì)要求；患者對(duì)研究知情并自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重臟器疾病或內(nèi)分泌疾病者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)χ委熕幬镞^(guò)敏者；妊娠期或哺乳期婦女；合并精神性疾病或認(rèn)知功能障礙者。

2 治療方法 對(duì)照組患者在術(shù)后予以支持對(duì)癥治療和化療治療，化療方案：注射用奧沙利鉑( 國(guó)藥準(zhǔn)字H20000686)130 mg/m2靜脈滴注，d1；卡培他濱片( 國(guó)藥準(zhǔn)字H20073023)1000 mg/m2口服，2次/d，d1～14。3周為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以附子理中湯加減治療，方劑組成：黃芪、半枝蓮、黨參、白花蛇草各15 g，白術(shù)、陳皮各12 g，熟附子9 g，干姜、炙甘草各6 g；嘔吐噯氣者加丁香9 g，吳茱萸6 g；浮腫者加山藥15 g，茯苓12 g，芍藥9 g；肢體寒冷、便溏顯著者加補(bǔ)骨脂15 g，去半枝蓮、白花蛇舌草，肉豆蔻、肉桂各6 g。加水煎至200 ml，1劑/d，早晚分服，連續(xù)服用12周。

3 觀察指標(biāo) 生活質(zhì)量：采用KPS評(píng)分[4]對(duì)患者治療前、治療12周的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分11個(gè)等級(jí)，得分范圍0～100分，得分越高則健康狀況越好。 T細(xì)胞水平：分別于治療前、治療12周后采集患者靜脈血5ml，加入肝素鈉抗凝，常規(guī)分離血漿，加入淋巴細(xì)胞分離液，分離單核細(xì)胞，將懸浮液調(diào)節(jié)至2×106/ml，分別加入鼠抗人CD4單抗及鼠抗人CD25單抗，在4℃密閉條件下反應(yīng)20min，在室溫下固定15min，行細(xì)胞漿染色，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+Th17、CD4+CD25+Treg、Th17/Treg水平。 分別于治療前、治療12周后采集患者清晨肘靜脈血3 ml，常規(guī)分離血清待檢，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)細(xì)胞角蛋白19血清片段21-1(CYFRA21-1)、人附睪蛋白4(HE4)、血清重組穿透素-3(Pentraxin-3)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)水平，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。毒副作用：參照WHO抗癌藥物亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者化療期間不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并記錄發(fā)生率。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 近期療效：根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)[3]，完全緩解(CR)：所有病灶消失，維持>4周；部分緩解(PR)：病灶縮小30%以上，維持>4周；穩(wěn)定(SD)：病灶縮小<30%或增加<20%；進(jìn)展(PD)：病灶增加>20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)。

結(jié)果

1 治療前后生活質(zhì)量比較 見(jiàn)表1。治療12周后，兩組患者KPS評(píng)分均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 治療前后KPS評(píng)分比較(分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2 兩組患者近期療效比較 見(jiàn)表2。觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 治療前后T細(xì)胞水平比較 見(jiàn)表3。治療12周后，兩組患者CD4+Th17水平較治療前明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；CD4+CD25+Treg、Th17/Treg水平較治療前顯著升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組患者近期療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表3 治療前后T細(xì)胞水平比較(%)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

4 治療前后血清腫瘤標(biāo)記物比較 見(jiàn)表4。治療12周后，兩組患者血清CYFRA21-1、HE4、Pentraxin-3、TTF-1水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。

5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見(jiàn)表5。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 治療前后血清CYFRA21-1、HE4、Pentraxin-3、TTF-1水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

討論

胃癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，手術(shù)是根治的唯一手段，但同時(shí)會(huì)加重患者炎癥反應(yīng)，降低機(jī)體免疫力。術(shù)后輔助化療是中晚期胃癌患者常規(guī)治療方法，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱是目前胃癌常用且有效的化療方案，能緩解臨床癥狀，但也損傷了機(jī)體免疫功能，需同時(shí)服用能夠提升免疫功能的藥物，以促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)胃癌臨床特征將其歸于“反胃”、“心下痞”、“胃脘痛”、“癥積”等范疇，認(rèn)為其內(nèi)部病因在于正氣虛弱，外部誘發(fā)因素為外感寒邪、長(zhǎng)期飲食不節(jié)、情志失調(diào)[5]。在內(nèi)外多種因素作用下，機(jī)體逐漸形成瘀血、痰濕、氣滯等病理產(chǎn)物，蘊(yùn)結(jié)于脾胃，脾失健運(yùn)、胃失和降，日久郁而化熱，熱毒內(nèi)灼傷陰，則成積癥[6]。目前臨床上對(duì)胃癌的證型分類尚未完全統(tǒng)一，但大多認(rèn)為胃癌病位在胃，至病程中晚期時(shí)久病及腎，脾脾且運(yùn)化無(wú)力導(dǎo)致機(jī)體失養(yǎng)，陰陽(yáng)互損最終致脾腎陽(yáng)虛之證[7]。根據(jù)中醫(yī)辨證治療原則，對(duì)于中晚期胃癌患者結(jié)合其臨床特征，整體觀之，應(yīng)以“溫腎壯陽(yáng)”、“健脾補(bǔ)氣”為治則，注重提高免疫力[8]。

本研究使用的附子理中湯加減方中，熟附子為君藥，性熱味辛，有散寒溫腎之效。黨參性平味甘，補(bǔ)脾益胃；白術(shù)性溫味苦，健脾燥濕；干姜性熱味辛，驅(qū)寒止瀉、溫脾暖中；三者共為臣藥，促進(jìn)脾胃運(yùn)化恢復(fù)正常[9]。黃芪性溫味甘，有補(bǔ)脾益氣之功，白花蛇舌草可清熱解毒、利水消腫散結(jié)；半枝蓮具有化瘀利尿的作用；陳皮則有燥濕化痰、健脾理氣之效；四者為佐藥，以助健脾利水散結(jié)之功效[10]。炙甘草為使藥，可調(diào)和諸藥、緩和藥性。諸藥合用，附子理中湯有溫中健脾、散寒止痛的功能，治療原則為扶正祛邪[11]。在此藥方基礎(chǔ)上加減，丁香、吳茱萸有降逆助陽(yáng)、止吐止瀉之功，對(duì)嘔吐噯氣者有一定緩解作用；山藥、茯苓、芍藥具有養(yǎng)脾健胃、活血祛瘀、滲濕利水的作用，可有效緩解浮腫癥狀；補(bǔ)骨脂可補(bǔ)腎壯陽(yáng)，肉豆蔻有澀腸止瀉、溫中行

氣之效，肉桂有溫經(jīng)通脈、散寒止痛之功，對(duì)肢體寒冷、便溏顯著者有一定改善作用[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率和KPS評(píng)分改善程度明顯高于對(duì)照組，表明胃癌患者術(shù)后行化療時(shí)服用附子理中湯加減可有效改善臨床癥狀和生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)12周治療后兩組患者上述指標(biāo)均下降，且觀察組低于對(duì)照組，表明服用附子理中湯加減的患者腫瘤控制情況更佳。此次研究還對(duì)術(shù)后用藥的毒副作用進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，表明附子理中湯加減不會(huì)增加化療毒性，安全性較高。

綜上所述，脾腎陽(yáng)虛型胃癌患者術(shù)后化療時(shí)服用附子理中湯加減可明顯改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，阻止腫瘤進(jìn)展，提高細(xì)胞免疫，且安全性高。