EGCG對(duì)初治開放性肺結(jié)核治療作用的臨床研究

陸露 封璇

作者單位：122000 朝陽市結(jié)核病防治所(陸露)；122000 朝陽市第四醫(yī)院(封璇)

肺結(jié)核是傳播最廣泛、最致命的傳染病之一, 隨著如艾滋病的蔓延, 耐多藥結(jié)核菌出現(xiàn)等新問題, 結(jié)核病有再次抬頭的趨勢(shì)［1］。EGCG有著很復(fù)雜的生物學(xué)活性, 已通過大量研究證實(shí), 在腫瘤、心腦血管疾病中有確切療效［2,3］, 但在結(jié)核病的研究較少。國內(nèi)外的研究中, EGCG作為綠茶中的主要提取物, 對(duì)體外實(shí)驗(yàn)的抗結(jié)核作用比較明確［4］, 但是前瞻性臨床研究少見。本文試圖應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn), 通過研究低毒廉價(jià)的EGCG作為輔助用藥縮短結(jié)核開放時(shí)間, 減少對(duì)健康人群的威脅, 優(yōu)化治療效果, 從而為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本所2014年10月～2017年9月門診部接診的205例開放性肺結(jié)核初治患者, 患者入組前均完善痰涂片、胸片或胸CT、血尿常規(guī)、肝腎功能等檢查, 由同一專家組會(huì)診, 依據(jù)肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS 288-2008)診斷為初治性肺結(jié)核, 涂片陽性?；颊咧橥? 并簽署參加臨床實(shí)驗(yàn)知情同意書。本臨床實(shí)驗(yàn)已提請(qǐng)市倫理委員會(huì)備案通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿意簽署知情同意書者；②痰涂片陰性或可疑陽性者；③嚴(yán)重肝腎疾病或嚴(yán)重肝腎損害患者；④發(fā)作性病毒性肝炎、艾滋病或其他免疫缺陷患者；⑤不能堅(jiān)持至治療結(jié)束的患者；⑥不滿14歲患者；⑦正在治療中的精神病患者及無民事行為能力者。將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(102例)和對(duì)照組(103例)。兩組患者一般資料比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［n, ±s, n(%)］

表1 兩組患者一般資料比較［n, ±s, n(%)］

注：兩組比較, P＞0.05

項(xiàng)目 實(shí)驗(yàn)組(n=102) 對(duì)照組(n=103) χ2/t P性別 (男/女) 63/39 62/41 0.053 ＞0.05年齡(歲) 31.06±6.60 31.37±4.31 0.399 ＞0.05已婚/未婚/離異或喪偶 63/25/14 66/22/15 0.291 ＞0.05家庭月收入(元) ≤1500 55 57 0.042 ＞0.05＞1500 47 46教育程度 初中及以下 70(68.6) 67(65.0)1.003 ＞0.05高中及中專 22(21.6) 28(27.2)大專及以上 10(9.8) 8(7.8)吸煙 (是/否) 71/31 68/35 0.302 ＞0.05職業(yè) 工人及職員 40(39.2) 42(40.8)0.074 ＞0.05農(nóng)民 45(44.1) 45(43.7)其他 17(16.7) 16(15.5)

1.2 治療方法 所有患者均進(jìn)行正規(guī)的抗結(jié)核化療［用藥參照2003WHO國家指南項(xiàng)目：結(jié)核病的治療(第3版)］。實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用EGCG(杭州和田生物技術(shù)有限公司, 純度＞98%)治療, 500 mg/d。對(duì)照組應(yīng)用淀粉膠囊安慰劑治療。兩組治療直到6個(gè)月化療結(jié)束為止。分組及發(fā)藥均由專人負(fù)責(zé), 保證雙盲法操作。所有患者治療開始后, 每2周復(fù)查痰涂片(標(biāo)本為夜痰、晨痰、隨機(jī)痰)、肝腎功能、血尿常規(guī)及胸片。療效判定由診斷的同一專家組至少2名成員共同判定, 影像學(xué)由2名影像科醫(yī)生采用雙盲法判定, 如意見矛盾時(shí)提請(qǐng)專家組共同會(huì)診裁定。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察所有患者治療效果, 比較兩組痰涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間、治療期間增加體重情況、發(fā)熱周數(shù)(每日最高腋窩體溫＞36.8℃, 1周內(nèi)＞4 d, 本周計(jì)為發(fā)熱)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2或精確概率法檢驗(yàn)；非正態(tài)分布采用四分位數(shù)法, 定性資料采用頻數(shù)或頻率表示。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果情況 205例患者共計(jì)197例完成治療, 3例中途失聯(lián), 3例因其他原因中途停止治療, 1例因意外事故死亡, 1例因腦出血死亡。其中178例臨床治愈, 19例未轉(zhuǎn)陰或影像學(xué)未達(dá)標(biāo), 需繼續(xù)治療。

2.2 痰涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間情況 繪制Kaplan-Meier生存曲線,實(shí)驗(yàn)組患者平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(1.72±0.42)個(gè)月, 明顯短于對(duì)照組的(2.13±0.51)個(gè)月, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線圖

2.3 體重增加情況 實(shí)驗(yàn)組患者治療期間增加體重為(4.49±1.07)kg, 對(duì)照組為(3.10±1.66)kg, 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

2.4 發(fā)熱周數(shù)情況 實(shí)驗(yàn)組患者發(fā)熱周數(shù)為(4.10±2.31)周,對(duì)照組為(5.33±1.74)周, 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉等并發(fā)癥, 無新發(fā)消化性潰瘍及嚴(yán)重肝損害情況。

3 討論

開放性肺結(jié)核是結(jié)核病最重要的傳染源, 在痰菌轉(zhuǎn)陰的過程中, 對(duì)周圍人群仍然存在危險(xiǎn)。減少傳染開放性結(jié)核轉(zhuǎn)陰的幾率, 對(duì)于肺結(jié)核的防治有十分重要的意義［1］。

EGCG來源于綠茶, 是綠茶中的主要成分, Honarvar等［5］進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示, EGCG可用于抗結(jié)核輔助治療, 縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間, 促進(jìn)患者恢復(fù)。國內(nèi)研究顯示, 增加喝茶量與降低患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)呈明顯正相關(guān)。綠茶的抗結(jié)核活性最強(qiáng), 飲用足量的綠茶可降低結(jié)核分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)并預(yù)防結(jié)核?。?］。

EGCG的抗結(jié)核作用機(jī)制比較復(fù)雜, 目前還不是非常明確。首先, EGCG能夠通過抑制二氫葉酸還原酶活性, 影響細(xì)胞壁完整性, 抑制免疫抑制因子A(InhA)活性而抑制分枝菌酸的合成［7］, 直接殺滅結(jié)核分枝桿菌；其次, EGCG能促進(jìn)宿主的抗結(jié)核免疫反應(yīng), 間接抑制結(jié)核, EGCG可下調(diào)巨噬細(xì)胞中富含色氨酸天冬氨酸的膜蛋基因轉(zhuǎn)錄, 促進(jìn)吞噬體成熟［8］, EGCG可作為抗氧化劑降低宿主的氧化應(yīng)激水平［9］,EGCG下調(diào)結(jié)核分枝桿菌抗原和宿主腫瘤壞死因子α的表達(dá), 減輕結(jié)核炎癥反應(yīng)［10］。EGCG與抗結(jié)核化療藥物存在協(xié)同作用, 可作為輔助治療, 提高化療療效, 并降低毒副反應(yīng),減少肝腎損傷。EGCG的應(yīng)用可縮短結(jié)核患者的痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間, 減少結(jié)核在人群中的傳播風(fēng)險(xiǎn)［10］。

本研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn), 嚴(yán)格遵循了隨機(jī)對(duì)照分組方法,干預(yù)因素采用雙盲法, 盡可能排除了可能的偏倚, 對(duì)照組應(yīng)用安慰劑治療, 實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用EGCG治療。結(jié)果顯示, 實(shí)驗(yàn)組患者平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者治療期間增加體重為(4.49±1.07)kg, 對(duì)照組為(3.10±1.66)kg, 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者發(fā)熱周數(shù)為(4.10±2.31)周, 對(duì)照組為(5.33±1.74)周,比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療期間兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉等并發(fā)癥, 無新發(fā)消化性潰瘍及嚴(yán)重肝損害情況。與Honarvar 等［5］結(jié)果不同, 研究提示實(shí)驗(yàn)組體重增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 考慮可能原因是研究病例數(shù)過少所致, 其他結(jié)論基本一致。在未來研究中將嘗試在條件允許的情況下縮短治療時(shí)間, 減少隔離時(shí)間, 改進(jìn)治療方法。本試驗(yàn)將其立足于治療肺結(jié)核的輔助性藥物, 取得了良好的效果, 在以后研究中將持續(xù)關(guān)注。

綜上所述, EGCG對(duì)初治開放性肺結(jié)核患者進(jìn)行治療,可明顯縮短痰涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間, 可改善患者狀況, 優(yōu)化化療效果, 值得臨床推廣。