奧曲肽聯(lián)合烏司他丁對重癥急性胰腺炎氧化應(yīng)激及血清炎癥因子的影響

盛明輝 趙建勇

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004)

急性胰腺炎是多種病因引起的胰酶異常激活、以胰腺局部炎性反應(yīng)為特征、伴或不伴其他器官功能不全的疾病。該疾病本質(zhì)是化學(xué)性炎癥，眾多的炎癥因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及氧化應(yīng)激因子丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等可以通過正反饋方式相互作用，產(chǎn)生瀑布樣炎癥反應(yīng)使炎癥逐級放大，當(dāng)抗炎能力不足，便向全身發(fā)展致全身多器官功能不全，死亡率5%～10%[1-3]。胰腺炎的治療方案以非手術(shù)治療為主，治療手段包括干擾炎癥反應(yīng)并阻止其放大等[4]。本研究分析奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎，測定血清中氧化應(yīng)激及炎癥因子水平，了解奧曲肽聯(lián)合烏司他丁對氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響，觀察其臨床治療效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取在2015年3月至2016年9月接受治療的重癥急性胰腺炎患者65例，隨機(jī)分成對照組30例和觀察組35例。對照組男21例，女9例；平均(51.0±10.5)歲；發(fā)病時間(7.7±2.1) h；膽源性11例、酗酒6例、暴飲暴食5例、血脂異常8例。觀察組男24例，女11例；平均(53.7±9.8)歲；發(fā)病時間(8.6±3.8) h；膽源性16例、酗酒7例、暴飲暴食4例、血脂異常8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性、突發(fā)、持續(xù)上腹劇烈痛，伴或不伴背部放射痛；血清淀粉酶或脂肪酶≥正常上限值的3倍；典型的急性胰腺炎CT改變；有器官功能衰竭(>48 h)，任何器官改良Marshall評分≥2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>70歲；合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)??；合并其他急腹癥；有明確的膽道梗阻，需早期行ERCP/EST；近半年使用過免疫抑制劑；治療過程中需要透析等其他特殊治療手段干預(yù)。研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法 入院后所有患者接受常規(guī)對癥支持治療：禁食水；早期液體復(fù)蘇：等滲乳酸林格氏液，250～500 mL/h；糾正酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂；使用抑酸劑；腸外營養(yǎng)支持；不常規(guī)使用抗生素，出現(xiàn)感染征象時加用廣譜抗生素；鎮(zhèn)痛；常規(guī)吸氧。對照組給予醋酸奧曲肽注射液(生產(chǎn)廠家：浙江震元制藥有限公司 生產(chǎn)批號：20150909)0.6 mg+0.9%氯化鈉注射液50 mL微泵24 h持續(xù)泵入；觀察組給予奧曲肽聯(lián)合注射用烏司他丁(生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司 生產(chǎn)批號：20150718)100000單位+500 mL葡萄糖注射液靜脈滴注4 h，2次/d。

1.3觀察指標(biāo)及療效評定 分別于治療前、治療后第1天、第3天、第7天采集患者血液標(biāo)本，離心后取上清液，-20℃低溫保存，采用ELISA試劑盒(生產(chǎn)廠家：北京晶美生物工程有限公司)檢測血清炎癥因子(IL-6、hs-CRP和TNF-α)；治療后第7天采取患者血液標(biāo)本采用黃嘌呤氧化酶法測定SOD、采用硫代巴比妥酸比色法檢測血清MDA、采用Hafeman直接測定法檢測谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)及Fenton反應(yīng)和Gress顯色原理測定活性氧(ROS)。記錄腹痛緩解時間、總住院時間、治療后第7天進(jìn)行APACHEII評分及療效評定(顯效：生命體征穩(wěn)定，臨床癥狀基本消失，各類指標(biāo)恢復(fù)到正常水平范圍；有效：生命體征得到改善，臨床癥狀有所緩解，觀察指標(biāo)得到恢復(fù)；無效：生命體征不穩(wěn)定，臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，觀察指標(biāo)無明顯改變)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療后氧化應(yīng)激情況的比較 治療前觀察組與對照組氧化應(yīng)激反應(yīng)并無明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組的GSH和SOD顯著升高，且MDA和ROS明顯下降，即氧化因子有所減少且抗氧化能力有所上升，其變化水平均優(yōu)于對應(yīng)對照組水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后氧化應(yīng)激情況的比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2兩組患者炎癥因子情況的比較 治療前兩組的炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，從第3天開始出現(xiàn)明顯減低，第7天觀察組的各指標(biāo)均明顯降低，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平變化

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3兩組患者預(yù)后情況的比較 觀察組高效病例2例，有效26例，無效7例，總體有效率80%；對照組無高效病例，有效18例，無效12例，總體有效率60%。觀察組有效率明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組腹痛緩解時間(7.9±2.3) d早于對照組(8.8±2.8) d；APACHEII評分(12.8±2.8)分低于對照組(15.4±3.6)分，但均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。住院時間觀察組(25.8±4.5) d明顯短于對照組(31.2±5.3) d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

急性胰腺炎時，胰腺組織廣泛充血水腫，嚴(yán)重時可出血壞死，大量炎癥因子及氧化因子釋放入血，激活下游炎癥因子產(chǎn)生“瀑布樣效應(yīng)”，并產(chǎn)生惡性循環(huán)，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征SIRS、急性呼吸窘迫綜合征ARDS或多器官功能衰竭M(jìn)ODF。國內(nèi)引起急性胰腺炎最常見的病因是膽石癥，其可致胰管流出道機(jī)械性或功能性梗阻，胰管內(nèi)高壓，腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平被動升高，促使溶酶體在腺泡細(xì)胞內(nèi)提前激活酶原，大量活化的胰酶消化自身腺體，炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP等大量滋生，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，還可增加血管通透性，導(dǎo)致大量炎性因子滲出[5-7]。此外，反饋調(diào)節(jié)因子增多導(dǎo)致胰腺內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的活性氧，也有助于放大炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)惡性循環(huán)，產(chǎn)生細(xì)胞破壞因子網(wǎng)絡(luò)，增加胰腺及全身器官組織的損傷[8-9]。

在急性胰腺炎炎癥反應(yīng)過程中，大量ROS及脂自由基如MDA等形成，抗氧化物質(zhì)SOD及GSH明顯減少，氧化因子增多，機(jī)體抗氧化能力減弱，使線粒體功能紊亂、類脂膜及溶酶體膜破壞，胰腺腺泡細(xì)胞損傷及微循環(huán)障礙、間質(zhì)水腫和出血，導(dǎo)致局部和全身并發(fā)癥。TNF-α、IL-6、hs-CRP是體內(nèi)炎癥反應(yīng)過程的重要介質(zhì)，在誘發(fā)炎癥反應(yīng)及啟動炎癥“瀑布樣效應(yīng)”中發(fā)揮重要作用，是急性胰腺炎時重要的促炎因子。氧化應(yīng)激及炎癥因子在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。急性胰腺炎患者常規(guī)治療包括禁食、早期液體復(fù)蘇、糾正電解質(zhì)平衡酸堿失衡、吸氧、抑制胰腺外分泌、鎮(zhèn)痛等[10-11]，涉及去除病因及控制炎癥[12]等方面。生長抑素類似物奧曲肽可以抑制胰消化酶合成，減少胰液分泌，還可以刺激胰腺細(xì)胞增生、誘導(dǎo)受損細(xì)胞凋亡[13-15]；烏司他丁屬于廣譜蛋白酶抑制劑，可以有效穩(wěn)定溶酶體膜，抑制胰酶活性及炎癥因子釋放，糾正體內(nèi)氧化/抗氧化系統(tǒng)，減少胰腺及周圍組織的損傷。李生和[16]認(rèn)為在急性胰腺炎的治療上，應(yīng)以抑酸胰酶及抗炎癥/氧化為主要目標(biāo)，以限制疾病進(jìn)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽能夠降低氧化應(yīng)激中ROS及MDA，增加抗氧化物質(zhì)SOD及GSH，而奧曲肽聯(lián)合烏司他丁能夠明顯增強(qiáng)上述效應(yīng)，氧化因子明顯減少，抗氧化能力得以明顯恢復(fù)。通過連續(xù)動態(tài)監(jiān)測炎性因子IL-6、TNF-α及hs-CRP發(fā)現(xiàn)，從治療后第3天開始，奧曲肽能夠降低炎性因子水平，而奧曲肽聯(lián)合烏司他丁能夠明顯降低炎性因子水平，雖然第1天及第3天降低水平觀察組及對照組無統(tǒng)計學(xué)意義，但在第7天奧曲肽聯(lián)合烏司他丁的效果要明顯優(yōu)于單用奧曲肽病例。在第7天對患者進(jìn)行病情評估時發(fā)現(xiàn)，奧曲肽聯(lián)合烏司他丁治療總有效病例要明顯高于單用奧曲肽，腹痛緩解時間及APACHE II評分觀察組稍優(yōu)于對照組，雖然無統(tǒng)計學(xué)意義，但奧曲肽聯(lián)合烏司他丁住院時間明顯少于單用奧曲肽。說明了聯(lián)合治療起到了協(xié)同的治療效果，患者疾病恢復(fù)得到更好地保證。

綜上所述，在治療急性胰腺炎上，奧曲肽聯(lián)合烏司他丁可以有效抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，提高治療效果。