運(yùn)動鍛煉干預(yù)對我國中老年女性骨密度影響的meta分析

吳志建，王竹影，宋彥李青，張 帆

人口老齡化已經(jīng)成為我國社會面臨的嚴(yán)峻考驗(yàn)。我國60歲及以上人口占比從2010年的12.4%（1億6 800萬）到2040年將增長到28%（4億200萬）［1］。隨著我國人口老齡化及女性預(yù)期壽命的增加，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率持續(xù)快速上升，有研究指出約50%的50歲以上女性患有骨質(zhì)疏松癥［2］；因此，預(yù)防和治療中老年女性骨密度下降已經(jīng)成為我國健康領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)問題。

循證醫(yī)學(xué)的大量證據(jù)表明，體力活動能有效抑制中老年女性的骨密度降低，我國已有大量關(guān)于體力活動對中老年女性骨密度影響的研究，但在不同的研究結(jié)果之間存在分歧［3-4］。鑒于此，本研究收集了我國中老年女性骨密度運(yùn)動鍛煉干預(yù)的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCT）進(jìn)行meta分析，旨在把多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行定量合成，以提供更加可靠的量化結(jié)果，并針對患者的不同情況，提出最佳運(yùn)動處方，為骨質(zhì)疏松患者的運(yùn)動鍛煉干預(yù)提供循證依據(jù)，為廣大中老年女性骨質(zhì)疏松的預(yù)防及臨床治療提供參考。

1 研究方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)

所選研究為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCT），實(shí)驗(yàn)前實(shí)驗(yàn)組與對照組沒有顯著差異。

1.1.2 研究對象

參照中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會1999年10月22日制定的《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)（第2稿）》［5］，研究對象選取符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡＞40歲的女性，并且沒有精神異常、嚴(yán)重感知覺障礙、嚴(yán)重的肺疾病與有癥狀的心血管疾病及并發(fā)癥。

1.1.3 干預(yù)措施

實(shí)驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上施加運(yùn)動療法，運(yùn)動鍛煉方式不限，對照組處于常規(guī)生活方式或進(jìn)行常規(guī)治療。

1.1.4 截取指標(biāo)

選取能反映骨質(zhì)疏松癥患者骨量變化的骨密度指標(biāo)，包括腰椎、大轉(zhuǎn)子或其他部位的骨密度，或全身骨密度。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）調(diào)查性和描述性研究，meta分析文獻(xiàn)；2）自身對照實(shí)驗(yàn)；3）重復(fù)的文獻(xiàn)；4）實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)描述不清，不能算出截取指標(biāo)的平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方（WAN-Fang）數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）。以骨密度、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松癥、中年女性、老年女性、體力活動、運(yùn)動鍛煉干預(yù)等為關(guān)鍵詞，在各數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行混合檢索。收集各數(shù)據(jù)庫中所有關(guān)于體力活動影響中老年女性骨密度的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為從各數(shù)據(jù)庫建庫開始到2017年1月15日。從各數(shù)據(jù)庫中共檢索到1 253篇文獻(xiàn)，運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)228篇，通過閱讀題名、摘要，剔除不相關(guān)861篇，可能符合要求的文獻(xiàn)164篇，再通過閱讀全文，排除不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入15篇隨機(jī)對照試驗(yàn)［6-20］，文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

圖1 研究納入文獻(xiàn)篩選流程

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與評價(jià)

從各數(shù)據(jù)庫檢索到文獻(xiàn)后，統(tǒng)一導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行排重。由2位研究員分別按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，先閱讀題目和摘要進(jìn)行初步剔除，得到可能符合要求的文獻(xiàn)之后，下載全文，精讀全文判斷是否符合要求。篩選結(jié)束后，2名研究員將各自認(rèn)為符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行對比，對于兩者判斷結(jié)果不一致的文獻(xiàn)通過與第三人共同討論決定是否納入。

納入meta分析文獻(xiàn)共15篇，其基本特征見表1。包括實(shí)驗(yàn)被試為703名中老年女性；其中5篇干預(yù)周期為12個(gè)月，3篇干預(yù)周期為10個(gè)月，7篇干預(yù)周期將近6個(gè)月；對照組中有6篇進(jìn)行了藥物治療，實(shí)驗(yàn)組在藥物治療的基礎(chǔ)上施加1項(xiàng)或多項(xiàng)運(yùn)動鍛煉干預(yù)；干預(yù)方式為太極拳的有5篇，干預(yù)方式為有氧運(yùn)動+抗阻訓(xùn)練的3篇，體育療法的有4篇，廣場舞的2篇，抗阻訓(xùn)練的1篇。

對滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，2位研究員自制提取表格，各自分別提取研究文獻(xiàn)，提取內(nèi)容如下。1）一般資料:第一作者、發(fā)表年限；2）實(shí)驗(yàn)特征:實(shí)驗(yàn)樣本量、實(shí)驗(yàn)對象年齡、實(shí)驗(yàn)組與對照組的處理情況、干預(yù)措施、實(shí)驗(yàn)周期、有無失訪情況；2）截取指標(biāo):骨密度。對納入的15篇文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評價(jià)（如圖2所示），運(yùn)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具主要從6個(gè)域評價(jià)納入文獻(xiàn)方法學(xué)，如選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他偏倚。對每條指標(biāo)采用“低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚不確定性”“高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行判定，分為3個(gè)等級:A級（滿足4個(gè)或以上條目低風(fēng)險(xiǎn)）、B級（滿足2個(gè)或3個(gè)條目低風(fēng)險(xiǎn)）、C級（滿足1個(gè)或沒有條目低風(fēng)險(xiǎn)，有可能發(fā)生偏倚）。納入的15篇文獻(xiàn)中有4篇評價(jià)等級為A，6篇評價(jià)等級為B，5篇評價(jià)等級為C。

表1 納入meta分析研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)示意

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata12.0（meta模板）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)尺度進(jìn)行合并效應(yīng)量，采用Revman5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。合并meta分析前，先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用Homogeneitytest（Q檢驗(yàn)）（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為a=0.1），其本質(zhì)為χ2檢驗(yàn)，P＜a，表明研究間存在異質(zhì)性；反之，則認(rèn)為各研究間是同質(zhì)的。再結(jié)合I2定量分析異質(zhì)性的大小，I2取值范圍為0～100%之間，I2值越大，則各研究間異質(zhì)性越大。在Cochrane Handbook中，推薦I2不大于40%，其異質(zhì)性可以接受，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；當(dāng)各研究間異質(zhì)性明顯時(shí)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。對于異質(zhì)性的處理方法用亞組分析、meta回歸，為了檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性進(jìn)行敏感性分析，最后采用Egger法檢驗(yàn)各研究間發(fā)表偏倚。

2 meta分析結(jié)果

2.1 合成分析

由于各研究間骨密度測量部位、測量方法和表示單位不同，因此，選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)量進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，Q=34.98，自由度（df）為14，I2=60%，P=0.001，各研究間存在異質(zhì)性差異，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 meta 分析。由表 2 可知，SMD=0.57，95%CI:0.32～0.83，P＜0.01，表示著2組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 體力活動對中老年女性骨密度影響的meta分析

2.2 meta回歸分析

由于各研究間存在異質(zhì)性I2=60%，為了探討異質(zhì)性的來源，對可能引起異質(zhì)性的研究特征進(jìn)行單因素meta回歸分析。以實(shí)驗(yàn)對象年齡為協(xié)變量進(jìn)行單因素meta回歸分析可知，實(shí)驗(yàn)對象年齡不同能夠解釋各研究間變異量的67.99%，該模型的擬合度為0.047 5，P=0.007，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明實(shí)驗(yàn)對象年齡不同是引起異質(zhì)性的主要來源；以運(yùn)動鍛煉方式不同為協(xié)變量進(jìn)行meta回歸分析顯示，各研究間的異質(zhì)性能夠解釋回歸方程的I2=62.51，該模型的擬合度為 Tau2=0.1736，P=0.697＞0.05，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明運(yùn)動鍛煉方式不是變異來源；以發(fā)表年限為協(xié)變量進(jìn)行meta回歸分析顯示，異質(zhì)性能解釋的殘差變異大小為61.36%，該模型的擬合度Tau2值越小，說明其模型的擬合度越好，Tau2=0.157，P=0.445＞0.05，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示發(fā)表年份不是異質(zhì)性來源；以樣本含量為協(xié)變量進(jìn)行單因素meta回歸顯示，異質(zhì)性能解釋的殘差變異大小為57.63%，調(diào)整后的R2為0，說明該變量不能解釋研究間的變異，該模型的擬合度Tau2=0.148，P=0.438＞0.05，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明各研究間樣本含量不是變異來源；以實(shí)驗(yàn)周期為協(xié)變量的單因素meta回歸分析可知，各研究間的異質(zhì)性能夠解釋回歸方程的I2=60.65，各研究間本身存在異質(zhì)性，該模型的擬合度Tau2=0.155，P=0.305＞0.05，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明實(shí)驗(yàn)周期不能解釋變異原因，如圖3、表3所示。

表3 不同研究特征對研究間異質(zhì)性影響的單因素meta回歸分析

圖3 不同研究特征對研究間異質(zhì)性影響的單因素meta回歸分析

2.3 亞組分析

亞組分析也是meta分析中處理異質(zhì)性的常用方法之一，它從臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的角度探討異質(zhì)性的來源，借鑒同質(zhì)性研究才能合并效應(yīng)量的問題。按照可能引起異質(zhì)性的特征對實(shí)驗(yàn)對象年齡、實(shí)驗(yàn)周期、每周鍛煉次數(shù)及每次鍛煉的時(shí)間進(jìn)行亞組分析，在文獻(xiàn)評價(jià)、實(shí)驗(yàn)對象年齡、實(shí)驗(yàn)周期、每周鍛煉次數(shù)及每次鍛煉時(shí)間的分組中，運(yùn)動鍛煉干預(yù)均能延緩中老年女性骨密度降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在年齡（歲）分組中，≤55或＞55其I2分別為37.1%和0.0%，說明每個(gè)亞組均沒有明顯的異質(zhì)性；但將2個(gè)亞組一起合并則I2為60.0%，表示有異質(zhì)性，說明實(shí)驗(yàn)對象年齡不同是引起異質(zhì)性的來源之一。此外，在干預(yù)周期＞6個(gè)月、文獻(xiàn)評價(jià)為A級與B級、每周鍛煉次數(shù)＞4、每次鍛煉的時(shí)間為45～60 min和＜30 min的同質(zhì)性也較好，說明異質(zhì)性可能來源于文獻(xiàn)評價(jià)不高、干預(yù)周期較短、每周鍛煉次數(shù)少或每次鍛煉時(shí)間過長的研究。亞組分析還發(fā)現(xiàn)，干預(yù)周期＞15周、每周鍛煉次數(shù)＞4、每次鍛煉時(shí)間＞60 min對延緩中老年女性骨密度降低的效果較好。

2.4 敏感性分析

敏感性分析是指在一定假設(shè)條件下檢驗(yàn)所獲結(jié)果穩(wěn)定性的方法，改變某些影響合并結(jié)果的重要因素，例如納入標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)評價(jià)、失訪情況和不同的效應(yīng)量等，重新進(jìn)行meta分析之后并與改變條件之前的meta分析進(jìn)行比較，觀察改變條件前后結(jié)果是否發(fā)生變化，從而判斷meta分析結(jié)論的穩(wěn)定性。本研究采用逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究，觀察剩余研究的合并效應(yīng)量與總效應(yīng)量差異的敏感性分析方法，又稱影響分析。如圖4所示，0.57的垂直實(shí)線表示總的效應(yīng)量，左右2條垂直實(shí)線表示總的效應(yīng)量95%CI值的上下限（0.32，0.83），每個(gè)研究對應(yīng)的橫線表示剔除該研究后剩余其他研究的合并效應(yīng)量及95%CI值的范圍。由圖4可知，逐個(gè)剔除研究后的效應(yīng)量均在總的效應(yīng)量的95%CI值之內(nèi)，因此，對總合并效應(yīng)量影響不大，可以接受，加強(qiáng)了原meta分析結(jié)果，使其更具說服力。

2.5 發(fā)表性偏倚

共15篇文獻(xiàn)描述了體力活動對中老年女性骨密度的影響，運(yùn)用Egger法檢驗(yàn)其發(fā)表性偏倚。Egger法對發(fā)表偏倚的檢測統(tǒng)計(jì)量為截距a對應(yīng)的t值及P值，并通過其95%CI值是否包含0來判斷其是否有發(fā)表偏倚。若截距a對應(yīng)P＜0.05或95%CI值不包含0，則表示有發(fā)表偏倚；反之，表示無發(fā)表偏倚。如圖5所示，小樣本研究基本對稱，檢驗(yàn)結(jié)果也顯示:t=-0.26，P=0.803＞0.05，95%CI值:（-1.15，0.91），不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，不存在發(fā)表偏倚。

表4 不同特征的亞組分析結(jié)果

圖4 metaninf命令完成的敏感性分析

圖5 Egger法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚

3 討論

近年來，隨著人口老齡化加劇，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率在不斷提高，骨質(zhì)疏松的防治已成為國際公共衛(wèi)生領(lǐng)域、健康促進(jìn)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)問題［21］。特別是絕經(jīng)后女性由于雌激素分泌減少，調(diào)節(jié)骨代謝能力降低，導(dǎo)致骨質(zhì)流失加速。為了探究運(yùn)動鍛煉干預(yù)在骨質(zhì)疏松治療方面的療效，本研究對體力活動對中老年女性骨密度影響的研究進(jìn)行meta分析。

本研究按照meta分析的評價(jià)原則和要求，采用明確的檢索策略和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，檢索國內(nèi)有關(guān)數(shù)據(jù)庫，對體力活動延緩中老年女性骨密度下降的研究作出評價(jià)。meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體力活動能有效延緩我國中老年女性骨密度下降的速度，經(jīng)過體力活動干預(yù)的中老年女性相對于對照組其骨密度提高了0.57個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡茉虬?1）適當(dāng)體力活動能促進(jìn)骨皮質(zhì)的血流增加，改善骨組織的血液供給，促使血液中的鈣離子向骨內(nèi)運(yùn)輸，加快破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)變成成骨細(xì)胞的速度，從而促進(jìn)骨的形成［22］；2）機(jī)械負(fù)荷也是調(diào)節(jié)骨代謝和重建的重要因素，體力活動可以通過肌肉活動對骨骼產(chǎn)生應(yīng)力，骨骼應(yīng)力提高使骨骼產(chǎn)生負(fù)壓電位，促使其與Ca2＋結(jié)合，使骨細(xì)胞增生分化［23］；3）經(jīng)常參與體力活動的中老年女性在接受充足的陽光后，可使其體內(nèi)維生素D的含量提高，從而促進(jìn)對鈣離子的吸收［24］，從而使參加規(guī)律性體力活動的中老年女性骨密度增加。

所有的研究結(jié)果并不完全一致，各研究間存在較高異質(zhì)性I2=60%，為了分析異質(zhì)性的來源，本研究以實(shí)驗(yàn)對象年齡、運(yùn)動鍛煉方式、樣本含量、實(shí)驗(yàn)周期及發(fā)表年限為協(xié)變量進(jìn)行meta回歸分析，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)對象年齡不同是引起異質(zhì)性的主要來源，P＜0.05；其余研究特征均不能解釋研究間的異質(zhì)性，P＞0.05。為了進(jìn)一步探索造成異質(zhì)性的原因，本研究又進(jìn)行了亞組分析，分別以文獻(xiàn)評價(jià)、實(shí)驗(yàn)對象年齡、實(shí)驗(yàn)周期、每周鍛煉次數(shù)及每次鍛煉時(shí)間為亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，在年齡（歲）分組中，≤55或＞55其I2分別為37.1%和0.0%，表示在亞組中同質(zhì)性較好，說明實(shí)驗(yàn)對象年齡不同是造成各研究間異質(zhì)性的原因之一。＞55 歲分組中，SMD=0.289，95%CI值:0.113～0.466，體力活動有效地提高了中老年女性骨密度，提高了0.289個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；而≤55分組中，SMD=1.265，95%CI值:0.946～1.583，體力活動更加有效地改善了中老年女性骨密度，提高了1.265個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差?？梢?，體力活動對年齡小于55歲的女性的改善效果更好，這可能與年齡大于55歲的女性骨質(zhì)流失速度加快，運(yùn)動鍛煉對其緩解程度降低有關(guān)。在對文獻(xiàn)評價(jià)亞組分析中發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)評價(jià)從A級到C級，其同質(zhì)性越來越好，A級I2=0.0%，B級I2=50.40%，C級I2=73.30%，說明實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)過程越嚴(yán)謹(jǐn)出現(xiàn)異質(zhì)性的可能就越低。在實(shí)驗(yàn)周期、每周鍛煉次數(shù)及每次鍛煉時(shí)間的亞組中發(fā)現(xiàn)，干預(yù)周期＞6個(gè)月、每周鍛煉次數(shù)＞4、每次鍛煉的時(shí)間為45～60 min和＜30min的異質(zhì)性分別為:I2=21.90%、I2=34.50%、I2=27.70%、I2=0.0%，同質(zhì)性較好。此外，還發(fā)現(xiàn)干預(yù)周期＞15周、每周鍛煉次數(shù)＞4、每次鍛煉時(shí)間＞60 min對中老年女性骨密度的改善效果最好。為了確保meta分析結(jié)果的可靠性，進(jìn)一步采用敏感性分析發(fā)現(xiàn)，逐個(gè)剔除單項(xiàng)文獻(xiàn)后，meta分析結(jié)果仍在95%置信區(qū)間之內(nèi)，二者未發(fā)生明顯變化，表明本meta分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

為了更加有效地改善中老年女性骨密度，本研究繼續(xù)追蹤效果量最佳的原文獻(xiàn)，旨在為骨質(zhì)疏松癥患者提供最優(yōu)的運(yùn)動處方。最佳效果量的運(yùn)動處方為健步走，由快走、大步走、高抬腿走、扭胯走、側(cè)向交叉走、舉臂直線走、倒著走7個(gè)動作組成，運(yùn)動鍛煉強(qiáng)度為60%～80%HRmax，干預(yù)周期15周，每周3次，每次60 min左右。

本研究局限與啟示:1）各研究中的運(yùn)動鍛煉強(qiáng)度、運(yùn)動鍛煉頻率及運(yùn)動鍛煉時(shí)間不一致，可能增加研究的異質(zhì)性；2）由于研究地區(qū)不一樣，對指標(biāo)的測量方式及表示單位不同，可能使各指標(biāo)產(chǎn)生差異；3）亞組分析發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)評價(jià)由A級到C級其同質(zhì)性越來越好，因此，我國該領(lǐng)域研究應(yīng)加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)過程，描述隨機(jī)分組方法，減少實(shí)驗(yàn)對象失訪現(xiàn)象。

4 結(jié)論

體力活動能有效改善我國中老年女性骨密度含量，延緩骨質(zhì)流失。由于異質(zhì)性較大，進(jìn)行meta回歸分析、亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)對象年齡不同是異質(zhì)性的主要來源；追蹤效果量最佳的研究文獻(xiàn)，其運(yùn)動處方如下:運(yùn)動鍛煉方式為健步走，運(yùn)動鍛煉強(qiáng)度60%～80%HRmax，干預(yù)周期15周，每周3次，每次60 min左右。