七葉皂苷鈉聯(lián)合地塞米松對(duì)腦出血后腦水腫病人血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9的影響

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腦出血是一種較常見(jiàn)的中老年疾病，主要是由于非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂導(dǎo)致出血，致殘率、致死率極高，腦出血后腦水腫是重要的病理生理改變，臨床上對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未明確[1]。有學(xué)者認(rèn)為，由于腦出血后大量自由基釋放，破壞細(xì)胞膜完整性，是引發(fā)腦水腫的重要原因，血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)在此過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2-3]。臨床通常采用控制血壓、降低顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等基礎(chǔ)治療上聯(lián)合藥物治療[4]。地塞米松臨床上具有抗炎、清除氧自由基等作用，對(duì)腦組織有保護(hù)作用，在該病中較常用[5]。七葉皂苷鈉主要提取七葉樹(shù)科植物天師粟的干燥成熟種子，是一種含有酯鍵的三萜皂苷，具有止血、化瘀等功效，近年來(lái)逐漸應(yīng)用于腦出血后腦水腫的治療[6]。本研究探討七葉皂苷鈉聯(lián)合地塞米松對(duì)腦出血后腦水腫病人血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月—2017年2月我院就診的92例腦出血后腦水腫病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦出血[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，合并腦水腫，并通過(guò)MRI、CT等得以確診；②發(fā)病時(shí)間≤72 h；③病人及其家屬知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)有卒中病史；②水腫程度呈進(jìn)行性擴(kuò)張，深度昏迷；③由于外傷、顱內(nèi)腫瘤、腦血管畸形等導(dǎo)致的腦出血、腦出血突破腦室等；④合并感染、自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病；⑤肝腎功能異常；⑥對(duì)研究藥物過(guò)敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各46例。觀察組，男25例，女21例；年齡42歲～74歲(58.34歲±3.86歲)；發(fā)病至入院時(shí)間5 h～67 h(33.36 h±8.15 h)；出血部位：丘腦18例，殼核13例，腦葉12例，其他3例。對(duì)照組，男27例，女19例；年齡41歲～73歲(58.26歲±3.42歲)；發(fā)病至入院時(shí)間6 h～70 h(33.78 h±7.99 h)；出血部位：丘腦20例，殼核11例，腦葉13例，其他2例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均進(jìn)行吸氧、控制血壓、降低顱內(nèi)壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡、清除自由基等常規(guī)治療，并密切監(jiān)測(cè)生命體征。對(duì)照組使用地塞米松(規(guī)格：每支0.75 mg，廣東三才石岐制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H44024276)每次0.75 mg，每日1次；觀察組聯(lián)合七葉皂苷鈉(規(guī)格：每支10 mg，福建省閩東力捷迅藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20056591)10 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，2 h內(nèi)輸注完畢，每日1次。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦水腫體積 通過(guò)CT檢查，計(jì)算腦水腫體積變化，方法為多田法：π/6×長(zhǎng)軸×短軸×出血層面。

1.3.2 血清因子 抽取病人空腹靜脈血3 mL，血清NO檢測(cè)使用硝酸還原酶法，試劑盒購(gòu)于南京森貝伽生物科技有限公司；血清ET-1、ICAM-1、MMP-9檢測(cè)使用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法，試劑盒購(gòu)于美國(guó)R&D Systems公司。

1.3.3 神經(jīng)功能缺損程度 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(NIHSS)[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分值0分～42分，分值越高，提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。

1.3.4 日常生活能力 采用Barthel指數(shù)(BI評(píng)分)[9]評(píng)價(jià)，分值1分～100分，分值越高，提示日常生活能力越佳。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦出血診療指南》[10]，基本治愈：病殘程度0級(jí)，NIHSS評(píng)分減少91%～100%；顯著進(jìn)步：病殘程度1級(jí)～3級(jí)，NIHSS評(píng)分減少46%～90%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少程度不顯著；惡化：NIHSS評(píng)分增加，或死亡。以基本治愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步為總有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為86.96%，明顯高于對(duì)照組的67.39%(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組腦水腫體積比較 治療前，兩組腦水腫體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組腦水腫體積均小于治療前(P<0.05)，且觀察組腦水腫體積明顯小于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9比較 治療前，兩組血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NO較治療前明顯升高，血清ET-1、ICAM-1、MMP-9較治療前均顯著降低(P<0.05)，且觀察組血清NO明顯高于對(duì)照組，血清ET-1、ICAM-1、MMP-9明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表2 兩組腦水腫體積比較(±s) mm3

表3 兩組血清NO、ET-1、ICAM-1、MMP-9比較(±s)

2.4 兩組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評(píng)分均明顯低于治療前，BI評(píng)分明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，BI評(píng)分明顯較對(duì)照組增高(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分比較(±s) 分

3 討 論

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，腦出血占全部腦卒中發(fā)病的20%～30%，急性期病死率為30%～40%[11]。腦出血病人水腫中央部位有紫色葡萄漿血漿或血塊形成，若水腫過(guò)大，可增加顱內(nèi)壓，引起腦組織和腦室移位，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)腦疝。因此，早期縮小腦水腫體積，在提高病人預(yù)后中具有積極意義。

地塞米松具有改善缺血、增加局部大腦血流量、降低氧自由基及血管活性物質(zhì)生成、緩解炎癥反應(yīng)等作用，且可降低血腦屏障通透性，從而達(dá)到緩解腦細(xì)胞水腫目的。國(guó)內(nèi)外研究均指出，單獨(dú)使用該藥物臨床療效僅60%～70%[12-13]。七葉皂苷鈉是目前臨床上消除外傷性水腫的常用藥物，可有效清除體內(nèi)氧自由基、降低毛細(xì)血管通透性、抗?jié)B出、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，且具有明顯地加速靜脈血流、改善血液循環(huán)作用[14]。Qi等[15]研究顯示，七葉皂苷鈉對(duì)腎上腺素皮質(zhì)分泌類固醇皮質(zhì)激素具有促進(jìn)作用，繼而產(chǎn)生抗炎作用。杜慶偉[16]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，七葉皂苷鈉可有效抑制腦缺血再灌注大鼠血清炎癥因子，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合七葉皂苷鈉治療病人腦水腫體積縮小程度明顯優(yōu)于單獨(dú)使用地塞米松病人，Kang等[17]研究指出，七葉皂苷鈉有助于調(diào)節(jié)血管功能，緩解血管阻力，進(jìn)而促進(jìn)腦組織血腫吸收，縮小腦水腫體積。聯(lián)合七葉皂苷鈉治療病人NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分改善程度更具優(yōu)勢(shì)，且臨床療效總有效率高達(dá)86.96%，明顯高于單獨(dú)使用地塞米松病人的67.39%，分析原因是聯(lián)合七葉皂苷鈉后，兩藥發(fā)揮相互協(xié)同作用，有助于改善腦部血液循環(huán)，降低血管通透性，改善血腫周圍組織缺血半暗帶和低灌注區(qū)，促進(jìn)神經(jīng)功能及日常生活能力恢復(fù)。

腦出血發(fā)病存在不同程度的血管內(nèi)皮功能障礙，且腦組織處于缺氧、缺血狀態(tài)，壞死的腦組織等對(duì)補(bǔ)體及血小板產(chǎn)生激活作用，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能損傷[18]。NO、ET-1檢測(cè)可有效反映血管內(nèi)皮平衡狀態(tài)，Wang等[19]研究表明，NO具有擴(kuò)張血管和增加組織血流量作用，ET-1對(duì)NO的擴(kuò)血管作用具有拮抗作用，令血管產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮。Chen等[20]試驗(yàn)顯示，腦出血后腦水腫病人NO、ET-1水平明顯失衡，這種狀態(tài)可誘發(fā)腦血管收縮痙攣，增加腦水腫程度，繼而進(jìn)一步損傷神經(jīng)功能，影響疾病康復(fù)。ICAM-1是一種免疫球超蛋白家族，在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、神經(jīng)元、腦中小膠質(zhì)細(xì)胞均有表達(dá)，且是中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)的細(xì)胞黏附分子。正常生理狀態(tài)下，ICAM-1表達(dá)較低，較多研究證實(shí)，腦出血后，出血部位和周圍組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞增加，血清ICAM-1水平急劇增高，并增加血腦屏障通透性，造成繼發(fā)性腦水腫[21-22]。MMP-9作為MMPs的重要成員，相關(guān)報(bào)道稱，MMP-9的升高與血腦屏障破壞存在密切關(guān)系[23]。Petrovska-Cvetkovska等[24]研究顯示，MMP-9在腦出血后腦水腫病人表達(dá)異常增加，主要是由于其對(duì)血管基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)具有分解作用，增加血管通透性，導(dǎo)致炎性物質(zhì)滲入腦組織，繼而誘發(fā)腦水腫。

本研究顯示，聯(lián)合七葉皂苷鈉治療病人血清ET-1、ICAM-1、MMP-9明顯降低，血清NO明顯增加，改善程度均優(yōu)于單獨(dú)使用地塞米松病人，分析是由于聯(lián)合七葉皂苷鈉后，可有效改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)血清NO、ET-1平衡狀態(tài)，并通過(guò)其抗炎、改善血管通透性等作用，降低血清ICAM-1、MMP-9表達(dá)，這可能是聯(lián)合用藥病人腦水腫縮小程度更明顯、神經(jīng)功能恢復(fù)更佳的內(nèi)在機(jī)制之一。