初始血型抗體效價對ABO不相合腎移植的影響

王顯丁 徐子林 劉金鵬 呂遠航 邱 陽 宋涂潤 蔣亞梅 范 鈺 黃春妍 王 莉 林 濤

國外已有多種固定的預處理方案突破了ABO血型不相合障礙，使ABO血型不相合活體腎移植成為現(xiàn)實，在一定程度上增加了供腎數(shù)量[1-3]。四川大學華西醫(yī)院自2014年9月實施首例ABO血型不相合活體腎移植以來，逐步摸索出一套根據(jù)每個受者的初始血型抗體效價水平來制定個體化預處理的方案，截至2017年11月共完成ABO血型不相合活體腎移植40例。現(xiàn)將初始血型抗體效價水平對ABO血型不相合活體腎移植臨床結(jié)局的影響總結(jié)如下。

對象和方法

研究對象本研究納入2014年9月至2017年11月在華西醫(yī)院接受ABO血型不相合活體腎移植的40對供、受者。供腎者均為受者的直系親屬或配偶，所有供腎者系自愿、無償將其一側(cè)腎臟捐獻給受者，并經(jīng)四川大學華西醫(yī)院倫理委員會和四川省衛(wèi)生健康委員會審批同意。

供腎的獲取均采用經(jīng)后腹腔的腹腔鏡供腎切取術(shù)。供腎移植于受者的一側(cè)髂窩，移植腎血管吻合方式為供腎動脈與受者髂外動脈端側(cè)吻合或髂內(nèi)動脈端端吻合、供腎靜脈與受者髂外靜脈端側(cè)吻合。

40例受者在移植前均無供者特異性HLA抗體，預處理方案根據(jù)受者的初始血型抗體效價來制定，與群體反應性抗體水平無關(guān)。5例受者在移植前合并慢性乙型肝炎病毒感染，術(shù)前HBV DNA復制均為陰性。

研究方案移植當天及術(shù)后2周內(nèi)血型抗體效價>1∶ 16的受者發(fā)生血型抗體介導排斥反應風險明顯升高[1,4]，依據(jù)初始血型抗體效價水平，將受者分為兩組：低抗體效價組(血型抗體IgG和IgM效價均≤1∶ 16)和高抗體效價組[血型抗體IgG和(或)IgM效價>1∶ 16]，比較兩組供、受者基線特征、血型抗體效價變化和腎移植臨床結(jié)局。

預處理及免疫抑制方案初始血型抗體(IgG和IgM)效價≤1∶ 8的受者，在移植前僅口服免疫抑制劑進行預處理；初始血型抗體效價等于1∶ 16的受者，采用口服免疫抑制劑±血漿置換/血漿雙重濾過的方式進行預處理；對于初始血型抗體效價≥1∶ 32的受者，采用口服免疫抑制劑+利妥昔單抗+血漿置換/血漿雙重濾過進行預處理，以保證腎移植當天血型抗體效價水平≤1∶ 16。

所有受者在術(shù)前1～4周開始口服他克莫司(Tac)+嗎替麥考酚酯(MMF)/嗎替麥考酚鈉+潑尼松。Tac初始劑量為3 mg/d，MMF初始劑量為2 000 mg/d(嗎替麥考酚鈉為1 440 mg/d)，強的松為5 mg/d，隨后根據(jù)Tac及霉酚酸的血藥濃度調(diào)整免疫抑制劑的劑量。根據(jù)受者術(shù)前免疫風險選擇不同的免疫誘導藥物。移植手術(shù)當天停用Tac和潑尼松，術(shù)中靜脈注射甲潑尼龍500 mg，術(shù)后1～3d靜脈注射甲潑尼龍200 mg/d，術(shù)后第4天改用口服潑尼松60 mg/d，并逐漸減量，維持劑量為0～10 mg/d。術(shù)后第2天重新開始口服Tac。兩組患者免疫抑制方案無顯著差異[5-7]。

觀察指標和研究終點主要研究終點為1年人腎存活率，研究觀察指標包括：腎移植術(shù)后不同時點的血清肌酐水平和估算腎小球濾過率(eGFR，采用MDRD公式)；急性排斥反應和感染發(fā)生率；傷口并發(fā)癥(脂肪液化等)；血糖及血脂；血型抗體效價等。急性排斥反應的診斷是基于移植腎穿刺活檢病理結(jié)果及臨床癥狀。

統(tǒng)計學方法所有統(tǒng)計均由SPSS 22.0(IBM，USA)及SAS 9.2(North Carolina University,USA)的Windows版本完成。連續(xù)性變量用均數(shù)±標準差表示，分類變量用絕對或相對率描述。Kaplan-Meier生存分析確定人腎存活率。連續(xù)變量間的比較采用Student’s t檢驗，分類變量的比較采用卡方檢驗。采用95%的可信區(qū)間。所有有意義的檢驗都是雙向的。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

供、受者基線資料本研究共納入2014年9月至2017年11月于四川大學華西醫(yī)院接受ABO血型不相合活體腎移植的40對供、受者，其中低抗體效價組18例，高抗體效價組22例(表1)。供者的身高和供、受者血型錯配間存在顯著差異(P<0.05)。

個體化預處理方案及血型抗體效價變化低抗體效價組中，10例受者在移植前僅口服免疫抑制劑進行預處理；4例受者術(shù)前口服免疫抑制劑并進行1次血漿置換；1例受者術(shù)前口服免疫抑制劑并進行1次血漿雙重濾過；1例受者術(shù)前口服免疫抑制劑并接受1次血漿置換和1次血漿雙重濾過； 2例受者采用口服免疫抑制劑加利妥昔單抗，并接受了1次血漿置換/血漿雙重濾過進行預處理。高抗體效價組中，所有受者均口服免疫抑制劑預處理，1例受者接受利妥昔單抗+4次血漿置換/血漿雙重濾過，5例受者接受利妥昔單抗+3次血漿置換/血漿雙重濾過，12例受者接受利妥昔單抗+2次血漿置換/血漿雙重濾過,4例受者接受利妥昔單抗+1次血漿置換/血漿雙重濾過。所有受者移植后2周內(nèi)密切監(jiān)測血型抗體效價，其血型抗體水平變化趨勢如圖1所示。所有患者術(shù)后2周內(nèi)血型抗體效價反彈不超過1∶ 16。

表1 兩組供受者基線資料

圖1 兩組受者預處理前后及移植后血型抗體效價變化(IgM和IgG中較高值為觀察值)

腎移植受者腎功能及人腎存活情況移植后中位隨訪時間為20個月(3～42個月)，兩組受者腎移植術(shù)后血清肌酐和eGFR均無顯著差異(P>0.05)(表2)。

低效價組和高效價組受者1年移植腎及受者存活率分別為94.4%vs95.5%和100%vs100%，兩組無差異。兩組中均有1例受者發(fā)生超急性排斥反應導致移植腎失功，無受者死亡。

表2 兩組受者腎移植術(shù)后腎功能的比較

P′:血清肌酐水平比較；P″:eGFR比較;eGFR:估算的腎小球濾過率

急性排斥反應和感染發(fā)生情況兩組受者術(shù)后急性排斥反應和感染的發(fā)生情況無顯著差異(表3)。

并發(fā)癥腎移植切口脂肪液化的發(fā)生率分別為5.56%(1/18) vs.9.09%(2/22)(P>0.05)；移植后1年血糖及脂代謝指標均無統(tǒng)計學差異(表4)。

表3 兩組受者排斥反應和感染的比較

表4 兩組受者移植后1年血糖及血脂代謝水平

HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；TG：三酰甘油

討 論

本研究比較了不同的初始血型抗體效價水平下ABO血型不相合腎移植受者腎功能、存活及并發(fā)癥發(fā)生情況，探索初始血型抗體效價對ABO血型不相合腎移植臨床結(jié)局的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，初始血型抗體效價的高低并不影響ABO血型不相合腎移植的短期預后；相比低水平初始血型抗體效價，初始抗體效價水平高的受者移植后2年內(nèi)同樣具有良好的移植腎功能和人腎存活率、感染、急性排斥反應等并發(fā)癥發(fā)生率無增加。

ABO血型不相合活體腎移植一定程度上增加了供腎來源[1,8-9]，國內(nèi)外移植界已經(jīng)探索出自己的預處理方案以在移植前降低血型抗體水平[1,10]，保證ABO血型不相合腎移植的成功。經(jīng)過嚴格的術(shù)前預處理，ABO血型不相合腎移植已經(jīng)取得與血型相合腎移植相似的移植效果[4,11-14]。本中心自2014年9月開展ABO血型不相合腎移植以來，針對不同初始血型抗體效價的受者制定了個體化預處理方案，運用口服免疫抑制劑、血漿置換、血漿雙重濾過、利妥昔單抗等單個或多個方法的不同組合，不僅簡單、節(jié)約成本，而且可能減少出血及感染等并發(fā)癥。

ABO血型不相合腎移植的最大障礙在于血型抗體，血型抗體與供腎血管內(nèi)皮細胞表面相應抗原結(jié)合，引起血管內(nèi)溶血和廣泛血栓形成[15-16]。術(shù)前清除受者體內(nèi)血型抗體是手術(shù)成功的前提，較高的初始血型抗體水平需要更為復雜的術(shù)前預處理，才能保證移植當天安全的血型抗體水平，而復雜的預處理會增加感染、出血、凝血功能障礙等風險。同時，較高的初始血型抗體效價與移植后排斥反應、移植腎功能及受者存活的關(guān)系仍不明確，因此，通過本研究明確初始血型抗體水平對ABO血型不相合腎移植的影響，這也對發(fā)展血型不相合腎移植至關(guān)重要。

在本研究中，初始血型抗體效價以1∶ 16為臨界值，兩組基線資料無顯著差異；供受者血型的不同本身也不影響血型抗體效價水平。初始血型抗體效價>1∶ 16和≤1∶ 16的受者移植后2周內(nèi)血型抗體效價不反彈或反彈不超過1∶ 16。兩組受者移植后2年內(nèi)腎功能良好且相近，兩組各有1例受者發(fā)生超急性排斥反應而丟失移植腎，1例受者事后核查移植手術(shù)當日血型抗體效價(試管法)>1∶ 16，表明該例超急性排斥反應的發(fā)生可能與試管法系肉眼檢測，可重復性差相關(guān)[17-18]，另一例受者初始血型抗體IgG、IgM效價均為1∶ 4，受者在術(shù)前2周開始口服免疫抑制劑預處理，移植當天血型抗體效價仍為1∶ 4，術(shù)后第2天行移植腎切除術(shù)，病理結(jié)果示超急性排斥反應。其發(fā)生超急性排斥反應的原因尚不明確，之后的受者經(jīng)過該方案預處理后未再出現(xiàn)超急性排斥反應。兩例超急性排斥反應導致移植腎丟失的原因均與初始血型抗體效價無關(guān)。兩組受者排斥反應、感染、傷口并發(fā)癥、血糖及血脂代謝水平都沒有差異。

Chung等[19]進行的一項回顧性研究，調(diào)查基線血型抗體效價對ABO血型不相合腎移植的影響，該研究以≥1∶ 512和≤1∶ 256為分組臨界值，發(fā)現(xiàn)高抗體效價組受者術(shù)后抗體效價反彈更加頻繁，急性排斥和感染發(fā)生率更高，移植腎功能更差[19]；可能與該研究確定的血型抗體臨界值更高(≥1∶ 512和≤1∶ 256)有關(guān)。本研究中受者的初始血型抗體效價均≤1∶ 256。本中心并沒有刻意選擇血型抗體效價相對較低的等待者行ABO血型不相合腎移植，也從未拒絕過血型抗體效價較高的等待者，這可能提示中國終末期腎病人群的初始血型抗體效價本身就較低。Baek等[20]研究表明，<1∶ 128和≥1∶ 128的初始血型抗體效價受者移植后排斥反應、感染、人腎存活率均無差異。我們的研究是針對中國人群ABO血型不相合腎移植，前瞻性評估初始血型抗體效價對ABO血型不相合腎移植結(jié)局的影響，確定血型抗體效價臨界值為1∶ 16。但本研究隨訪時間短，未評估其長期預后，納入樣本量較小，還需要擴大樣本量，延長研究隨訪時間，進一步驗證本研究結(jié)果。

總之，本文發(fā)現(xiàn)經(jīng)過個體化預處理有效降低血型抗體效價，初始血型抗體水平的高低并不會影響血型不相合腎移植的結(jié)局，此類受者同樣可以獲得良好的腎功能和生存獲益。