乳糖微粉改性技術(shù)改善金銀花浸膏粉吸濕性的研究＊

韋迎春，閆 明，賈銀芝，楊緒芳，吳 云，肖 偉＊＊

（1. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 連云港 222047；2. 中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 連云港 222047）

金銀花被譽(yù)為清熱解毒良藥，應(yīng)用歷史悠久，出自《本草綱目》，又名忍冬、雙花等，剛開花時(shí)是白色，后轉(zhuǎn)為黃色，故稱為金銀花，主要產(chǎn)于河南、山東、廣西、湖南、廣東等地。其為忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或帶初開的花，性寒、味甘、入胃經(jīng)、心、肺，具有清熱解毒、疏散風(fēng)寒的功效，用于癰腫疔瘡，喉痹、丹毒、熱毒血痢、風(fēng)熱感冒、濕病發(fā)熱等癥。金銀花的主要有效成分為有機(jī)酸類、黃酮類化合物、三萜皂苷類及揮發(fā)油等[1]，其中有機(jī)酸類化合物，如咖啡酸、棕櫚酸、綠原酸等，具有抗病毒、保肝養(yǎng)肝、抗菌、降血脂等臨床作用；其中黃酮類化合物，如金絲桃苷和木犀草素等，在防癌、抗癌、心血管系統(tǒng)疾病、抗菌、抗炎、抗病毒和調(diào)理內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面具有較好的治療作用[2]；其中三萜皂苷類化合物，如三萜皂苷和雙咖啡?；崴狨セ衔?，則具有保肝、護(hù)肝等作用；其中揮發(fā)油則存在于金銀花的莖、根、葉、花中，具有良好的疏風(fēng)散熱的臨床療效。金銀花的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)相對(duì)明確，且療效確切[3]，為臨床多種常用疾病的治療提供了重要的作用，故素有“中藥抗生素”之稱[4]。

本文中研究的金銀花浸膏粉是金銀花藥材經(jīng)過(guò)50%乙醇提取，減壓濃縮、低溫干燥后，經(jīng)粉碎得到的黃棕色粉末。本金銀花浸膏粉，經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，具有抗病原微生物、抗炎、解熱、降血脂、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用。但其在一定濕度環(huán)境下易吸潮、結(jié)塊，易造成水分指標(biāo)不達(dá)標(biāo)，并影響粉末的流動(dòng)性，給后續(xù)的成型及儲(chǔ)存造成了許多問題，嚴(yán)重影響制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道可通過(guò)純化中藥浸膏粉的工藝，去除雜質(zhì)，提高有效成分的純度，方能有效降低浸膏粉的吸濕率[6]；也可通過(guò)加入吸濕性較低的輔料，降低中藥浸膏粉的吸濕率，如可將輔料與中藥浸膏粉直接物理混合，也可用輔料包覆中藥浸膏粉或?qū)⒅兴幗喾蹏婌F微囊化等方式，都能有效降低中藥浸膏粉的吸濕性[6]。故本文將經(jīng)過(guò)優(yōu)選得到的吸濕性較低的乳糖，與金銀花浸膏粉通過(guò)研磨改性技術(shù)，達(dá)到了降低其吸濕性的目的，為其后續(xù)成型工藝研究提供技術(shù)支持，并為金銀花浸膏粉的抗吸濕研究提供一種有效的解決方法。

1 材料

Winner2308 激光粒度分析儀（濟(jì)南微納顆粒儀器股份技術(shù)有限公司），SYFM-8II 型振動(dòng)式藥物超微粉碎機(jī)（濟(jì)南松岳機(jī)器有限責(zé)任公司），ME204 電子分析天平（瑞士梅特勒-托利多科學(xué)儀器有限公司），100L多功能提取罐（江蘇沙家浜化工設(shè)備有限公司），50L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海申生科技有限公司）、板式干燥箱（杭州三特醫(yī)藥化工設(shè)備有限公司），萬(wàn)能粉碎機(jī)（江蘇瑰寶集團(tuán)有限公司），金銀花浸膏粉（自制，金銀花加50%乙醇，回流提取2次，濾過(guò)，合并濾液，適宜濃度減壓干燥至相對(duì)密度約為1.20，進(jìn)行減壓干燥后粉碎即得），乳糖（a-水乳糖，型號(hào):InhaLac70，投入振動(dòng)磨中分別超微粉碎1,2,3,4 min，振動(dòng)磨參數(shù)均為介質(zhì)填充率80%，柱狀不銹鋼介質(zhì)，振幅5.5 min[7]；制得的4種乳糖微粉A1，A2，A3，A4），試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 吸濕速率的測(cè)定方法[8]

取適量待測(cè)品置于已恒重的稱量瓶中，于干燥器中脫濕48 h，取出，精密稱定重量，置于25℃，相對(duì)濕度75%的過(guò)飽和氯化鈉溶液中,分別于2、4、8、12、24、48、72、96 h取出，稱定重量，計(jì)算吸濕率。

吸濕率=（吸濕后重量-吸濕前重量）/吸濕前重量×100%。

采用數(shù)學(xué)模型對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合，得到吸濕方程、相關(guān)系數(shù)R2，并對(duì)吸濕方程進(jìn)行求導(dǎo)處理，得吸濕速率方程、吸濕加速度和吸濕初速度[9]。

2.2 原、輔料粒徑及吸濕率測(cè)定

取金銀花浸膏粉與不同粒徑的乳糖各3 份，分別測(cè)定其粒徑及96h后的平均吸濕率，結(jié)果見表1。

根據(jù)表1 中粒徑的結(jié)果可知，金銀花浸膏粉的粒徑大于乳糖原料、乳糖A1、乳糖A2、乳糖A3、乳糖A4；乳糖原料隨著超微粉碎時(shí)間的延長(zhǎng)，粒徑呈逐漸降低趨勢(shì)，當(dāng)超微粉碎時(shí)間到3-4 min 時(shí)，D0.1與D0.5有所增大，但D0.9卻在減小，說(shuō)明乳糖經(jīng)超微粉碎后整體粒徑在減小，但由于微粉后表面積增大出現(xiàn)了團(tuán)聚現(xiàn)象。從表1 中吸濕性的結(jié)果可知，金銀花浸膏粉在測(cè)定條件下的吸濕性極強(qiáng)，而乳糖原料和乳糖A1、乳糖A2、乳糖A3、乳糖A4 在測(cè)定條件下吸濕性未出現(xiàn)顯著性變化，說(shuō)明乳糖微粉化后為對(duì)吸濕性造成影響。為此，本文將引用乳糖微粉技術(shù)來(lái)解決金銀花浸膏粉吸濕嚴(yán)重的實(shí)際生產(chǎn)問題[7]。

表1 原、輔料的粒徑及吸濕率的測(cè)定

圖1 金銀花浸膏粉、物理混合物及各改性物的吸濕曲線

2.3 研磨改性工藝對(duì)金銀花浸膏粉吸濕速率的影響

2.3.1 乳糖類型的考察

按1∶1[8]分別稱取金銀花浸膏粉與不同粒徑的乳糖，按同一研磨方向研磨3 min；肉眼觀察金銀花浸膏粉與乳糖的研磨改性物顏色均一，即得改性物。

采用過(guò)篩混合[8]將金銀花浸膏粉∶乳糖（1∶1）置于藥典篩中，反復(fù)過(guò)篩至顏色均一為止。參照2.1 項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率，結(jié)果見圖1。在測(cè)定條件下金銀花浸膏粉的吸濕性極強(qiáng)，與乳糖過(guò)篩混合后吸濕性有所降低；在測(cè)定條件下，金銀花浸膏粉與乳糖A1、A2、A3、A4 研磨改性后，各改性物組與金銀花浸膏粉相比吸濕率均明顯降低。根據(jù)圖1 吸濕曲線結(jié)果可知，金銀花浸膏粉與乳糖A2 研磨改性后的吸濕率最低，故選擇乳糖A2為改性劑。

2.3.2 金銀花浸膏粉與乳糖比例的考察[8]

分別將金銀花浸膏粉和乳糖A2 按此比例（4∶1，2∶1，1∶1，1∶2，1∶4）混合，將乳糖置于研缽底部，再加入對(duì)應(yīng)量的金銀花浸膏粉，沿同一方向研磨約3 min，得5 種金銀花浸膏研磨改性物。參照2.1 項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率，結(jié)果見圖2。當(dāng)金銀花浸膏粉與乳糖A2 比例達(dá)到1∶4 時(shí)，吸濕率最??；在制劑成型工藝研究中，若輔料量加入過(guò)大，若采用干法制粒則造成干粉太多，需反復(fù)制粒，收率較差；若采用濕法制粒則粘性較低，難以成型；故綜合考慮后續(xù)制劑的成型工藝及成本因素，故將金銀花浸膏粉與乳糖的混合比例確定為1∶1。

圖2 不同研磨比例組的吸濕曲線

2.3.3 研磨時(shí)間的考察[8]

取適量乳糖A2 加入等量的金銀花浸膏粉，分別沿同一方向研磨約1，3，5，7 min，分別得到金銀花浸膏粉不同的改性物，按2.1 項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率。結(jié)果表明金銀花浸膏粉不同改性物的吸濕率無(wú)明顯差別，說(shuō)明研磨時(shí)間對(duì)吸濕性無(wú)顯著性的影響。當(dāng)研磨時(shí)間為1 min 時(shí)，色澤不均勻；當(dāng)研磨時(shí)間≥3 min 時(shí)，肉眼觀察可得色澤均勻的改性物，故確定研磨時(shí)間為3 min。

2.4 中試生產(chǎn)工藝驗(yàn)證

根據(jù)上述單因素考察結(jié)果，確定金銀花浸膏粉研磨改性物的最佳工藝為金銀花浸膏粉與乳糖A2 按1∶1研磨改性，研磨時(shí)間為3 min。

分別取3 批同等重量的金銀花投入100 L 提取罐中，加入一定量50%的乙醇，提取2次，合并提取液；將提取液置于50 L 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮，得一定密度的濃縮液；將濃縮液置于板式減壓干燥箱中干燥；待干燥完全后，將干膏粉進(jìn)行粉碎，即得3批金銀花浸膏粉（編號(hào)為B1、B2、B3），備用；

分別取B1、B2、B3 浸膏粉各1 kg，并分別與乳糖A2 按1∶1 研磨，將乳糖平鋪于研缽底部，加入金銀花浸膏粉，研磨時(shí)間為3 min，分別編號(hào)為BI、BII、BIII,備用。

分別對(duì)比3 批金銀花浸膏粉研磨改性物與3 批金銀花浸膏粉的吸濕率，按照數(shù)學(xué)模型擬合得吸濕方程，相對(duì)系數(shù)R2、吸濕速率方程、吸濕加速度、吸濕初速度，結(jié)果見表4、5、6及圖3。

表4 B1批金銀花浸膏粉與研磨改性物的吸濕方程

表5 B2批金銀花浸膏粉與研磨改性物的吸濕方程

表6 B3批金銀花浸膏粉與研磨改性物的吸濕方程

根據(jù)表4、5、6 的結(jié)果可知，BI 的吸濕加速度絕對(duì)值低于B1，BI 的吸濕初速度絕對(duì)值明顯低于B1；BII的吸濕加速度絕對(duì)值低于B2，BII 的吸濕初速度絕對(duì)值明顯低于B2；BIII的吸濕加速度絕對(duì)值低于B3，BIII的吸濕初速度絕對(duì)值明顯低于B3。結(jié)合圖3 吸濕率的結(jié)果可知，金銀花研磨改性物的吸濕率明顯低于金銀花浸膏粉，且3批的試驗(yàn)結(jié)果及吸濕率趨勢(shì)一致，說(shuō)明工藝穩(wěn)定可行。

2.4.1 臨界相對(duì)濕度的測(cè)定

將3 批金銀花浸膏粉及3 批金銀花浸膏粉研磨改性物分別置于25 改，濕度分別為33%，43.2%，57.7%，75.3%，84.3%，93.6%的環(huán)境中，放置7 d后取出，照2.1項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率，結(jié)果見圖4。

圖3 3批金銀花浸膏及3批研磨改性物的吸濕曲線

圖4 3批金銀花浸膏粉及3批研磨改性物的臨界相對(duì)濕度

根據(jù)圖4 結(jié)果可知，3 批金銀花浸膏粉B1、B2、B3的臨界相對(duì)濕度約為62%，3 批金銀花浸膏粉研磨改性物BI、BII、BIII 的臨界相對(duì)濕度約為74%，故研磨改性可明顯改善金銀花浸膏粉的臨界相對(duì)濕度。

2.4.2 粒徑分布考察

應(yīng)用Winner2308 激光粒度分析儀對(duì)B1、BI、B2、BII、B3、BIII及乳糖A2進(jìn)行粒徑測(cè)定，結(jié)果見表7。

D0.5稱為“中位粒徑”或者“中心粒徑”，通常用它來(lái)表示該顆粒群的顆粒大小。根據(jù)表7 中D0.5的值結(jié)果可知，B1粒徑明顯大于BI，B2粒徑明顯大于BII，B3粒徑明顯大于BIII,說(shuō)明研磨改性可使金銀花浸膏粉中的顆粒變??；而從表7 中粒徑分布結(jié)果可知，B1 值稍大于BI 值，B2 值稍大于BII，B3 值稍大于BIII 值,但無(wú)顯著性差異，故金銀花浸膏粉和金銀花浸膏粉研磨改性物的粒徑分布一致，說(shuō)明研磨改性對(duì)其粒徑分布無(wú)顯著性影響。

表7 3批金銀花浸膏粉及研磨改性物粒徑和粒徑分布

3 討論

吸濕性是影響中藥制劑及中間體（如浸膏、顆粒）成型工藝、制劑產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的重要物理特征之一[10]，且降低中藥浸膏粉吸濕性是保證后續(xù)制劑質(zhì)量穩(wěn)定的必要措施。中藥浸膏粉易吸潮、結(jié)塊，分析原因可能是其化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在某些極性基團(tuán)，容易與水分子化學(xué)結(jié)構(gòu)中羥基結(jié)合造成的，影響了后續(xù)制劑的穩(wěn)定性。由于中藥浸膏粉化學(xué)成分復(fù)雜，多包含有樹膠、鞣質(zhì)、糖類等成分，且引起吸濕的成分難以確定[11]。為此，我們能通過(guò)物理、化學(xué)或機(jī)械的方法和工藝[12]，有目的的對(duì)中藥浸膏粉的粒子表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚砗托揎?，有效改善粒子表面的物理或化學(xué)性質(zhì)[13]，降低中藥浸膏粉的引濕性，達(dá)到有效的防潮效果。

金銀花浸膏粉經(jīng)50%乙醇提取后，其含有糖分、有機(jī)酸化合物、黃酮類化合物等成分。其經(jīng)過(guò)與超微粉碎的乳糖研磨改性后，吸濕加速度、吸濕初速度的絕對(duì)值明顯低于金銀花浸膏粉；且金銀花浸膏粉的臨界相對(duì)濕度約為62%，而金銀花浸膏粉與超微粉碎的乳糖研磨改性后，其臨界相對(duì)濕度約為74%，說(shuō)明經(jīng)乳糖研磨后，改變了金銀花浸膏粉表面的物理或化學(xué)性質(zhì)，故臨界相對(duì)濕度得到提高，吸濕性得到降低。金銀花浸膏粉吸潮可能是其中的某些化學(xué)成分中的極性基團(tuán)與水分子的羥基結(jié)合，形成了液體橋。而乳糖經(jīng)微粉后，粒徑變小，與金銀花浸膏粉一塊研磨會(huì)覆蓋在其表面，阻斷了液體橋的形成，從而降低了吸濕性[8]。

在研磨過(guò)程中存在的機(jī)械力，以及研磨的強(qiáng)度、研磨的時(shí)間均與乳糖的粒徑存在復(fù)雜的關(guān)系。故隨著乳糖超微粉碎時(shí)間的延長(zhǎng)，乳糖A2、A3、A4 的吸濕性逐漸升高，分析原因可能是乳糖粒徑越小，則粒子的表面積增大，兩粒子之間的接觸面積則增大，故越易聚合形成較大乳糖粒子。當(dāng)包覆金銀花浸膏粉時(shí)，表面仍有較多孔隙，則與環(huán)境接觸的表面積相應(yīng)增大，故吸濕性增強(qiáng)[8]。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知研磨改性后的金銀花浸膏粉仍存在一定的吸濕性，由此可通過(guò)后續(xù)的成型工藝研究，適當(dāng)降低粉末中粒子的表面積，有效改善制劑的吸濕性。

本文通過(guò)應(yīng)用超微粉碎后的乳糖，與金銀花浸膏粉研磨改性后，能適當(dāng)降低了金銀花浸膏粉的吸濕性，從而解決金銀花浸膏粉在生產(chǎn)實(shí)際中的吸潮問題，并為中藥浸膏粉的在生產(chǎn)制備過(guò)程中出現(xiàn)的吸潮問題提供了新的研究思路與方法[7]。