清化方治療痰濁內(nèi)阻型非酒精性脂肪肝的臨床研究＊

盧 雙，呂生霞，陳 陽，沈天白，李 瑩

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032）

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一種除外飲酒史及其他明確肝損因素引起的以肝內(nèi)脂肪沉積為特征的肝臟疾病，其疾病譜包括單純性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）、NASH 相關(guān)肝硬化及肝細(xì)胞癌。在全國普通成人中NAFLD 的患病率介于6.3%-45%，其中，NASH 占10%-30%[1]。在我國浙江省寧波市非肥胖成人NAFLD 患病率和年發(fā)病率分別為7.3%和1.8%[2]。在152例經(jīng)肝活組織檢查證實(shí)為NAFLD的患者中，NASH 的患者約占41%；近期的一項(xiàng)臨床研究中，101 例經(jīng)肝活組織檢查證實(shí)為NAFLD 的患者中，NASH 的患者占45%[2]。隨著近年來我國經(jīng)濟(jì)、生活水平的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)、生活方式都發(fā)生了改變，NAFLD 的影像學(xué)檢出率也呈逐年上升的態(tài)勢。根據(jù)臨床表現(xiàn)與病因病機(jī)，NAFLD 可歸屬于“肝癖”、“肝著”、“脅痛”、“痰濁”、“濕阻”等范疇?！鹅`樞·衛(wèi)氣失?！酚性?，肥人可分為“肉型”、“脂型”和“膏型”，《石室秘錄》亦云：“肥人多痰”。從中醫(yī)角度而言，痰濁是NAFLD 的基本病理因素[3-6]，所以化痰祛濕是治療NAFLD 的基本治療原則之一，這也與臨床上脂肪肝多伴見肥胖相一致。柳琳琳等人進(jìn)行了強(qiáng)肝膠囊治療NAFLD 患者臨床療效的Meta 分析顯示，強(qiáng)肝膠囊有助于降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平，并可降低肝脾CT 比值[7]。楊群等人[8]通過Meta 證實(shí)了生活方式干預(yù)可以降低NAFLD 患者的肥胖程度，并使部分患者的肝功能好轉(zhuǎn)。隨著肝臟無創(chuàng)診斷的發(fā)展，瞬時(shí)彈性記錄儀（FibroScan）在臨床上的應(yīng)用日趨普遍；FibroScan 可對(duì)肝臟脂肪含量進(jìn)行定量檢測，即受控衰減參數(shù)（Conteolled Attenuation ParamEter, CAP）[9]。近期研究表明，通過FibroScan 的CAP 值檢測，能夠較準(zhǔn)確的測定肝臟脂肪變性的程度[10，11]。本研究擬通過CAP 值、肝功能和血脂等方面觀察清化方對(duì)痰濁內(nèi)阻型NAFLD 患者治療的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 病例選擇

將76 例2016 年1 月-2018 年4 月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院且符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各38 例，治療組患者予清化方聯(lián)合生活方式干預(yù)（飲食調(diào)理加運(yùn)動(dòng)鍛煉）；對(duì)照組患者予強(qiáng)肝膠囊[12]聯(lián)合生活方式干預(yù)；完成觀察病例總共72 例（治療組和對(duì)照組各36例），兩組各脫落2 例。其中治療組男性有24 例，女性有12 例，平均年齡為（46.75±2.05）歲，平均體重指數(shù)為（25.43 ± 0.45）；對(duì)照組男性21 例，女性15 例，平均年齡為（46.58 ± 7.04）歲，平均體重指數(shù)為（25.15 ±0.40）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，兩組患者的年齡、性別、肝功能、血脂、CAP 值與治療前相比，差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性＜70 g/周）；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；③肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，故NAFLD 被定義為：①肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解；和（或）②有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上[13]。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18-65 歲；②符合非酒精性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶大于正常上限1.2倍且小于等于5倍正常上限；④符合非酒精性脂肪肝痰濁內(nèi)阻證；⑤Fibrocsan:CAP ＞268 dB·m-1。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①除外病毒性肝炎感染者；②除外藥物（他莫昔芬、丙戊酸鈉、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤等）、全胃腸外營養(yǎng)、乳糜瀉、炎癥性腸病、庫欣綜合癥、甲狀腺功能減退癥等導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況[14]；③排除自身免疫性肝炎、酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）、基因3 型HCV 感染、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病；④排除使用藥物減肥者；⑤除外哺乳期婦女、孕婦或近期內(nèi)準(zhǔn)備妊娠者；⑥除外過敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物、以及本藥方組成成分過敏者；⑦除外明確有精神疾以及不愿意合作者。

1.1.5 辨證分型

痰濁內(nèi)阻證符合以下標(biāo)準(zhǔn)[15]。主癥：①脅肋脹痛；②體倦乏力；③痰多、咳嗽；④形體肥胖；⑤舌淡苔白；次癥：①肝脾腫大不適；②胸部滿悶、脘腹脹滿；③脈弦滑；④惡心欲吐；只要具備3 項(xiàng)主癥，或2 項(xiàng)主癥再加2項(xiàng)次癥，脈象基本符合的患者，可歸為本證。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

治療組予清化方（荷葉15 g，絞股藍(lán)9 g，垂盆草15 g，丹皮12 g，澤蘭15 g，炒白術(shù)12 g，玉米須9 g，丹參15 g，澤瀉9 g，茯苓9 g）治療，每日1 劑，于早晚分2次溫服；對(duì)照組予強(qiáng)肝膠囊（石家莊東方藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字號(hào)Z10980012）治療，1 日2 次，1 次5粒，每服6日需停服1日，療程均為24周。

兩組治療前均進(jìn)行飲食調(diào)養(yǎng)及運(yùn)動(dòng)鍛煉的健康宣講：①飲食清淡：飲食結(jié)構(gòu)以低脂為主，多食綠色蔬菜，控制每日糖分及熱量攝入；②有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉：按照每個(gè)患者的身體狀況，建議循序漸進(jìn)地進(jìn)行中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)，如慢跑、快速走、短距離游泳等，每日運(yùn)動(dòng)45-60 min，每周運(yùn)動(dòng)不少于5次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般情況

患者性別、年齡、體重、身高、指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）。

1.3.2 影像學(xué)指標(biāo)

肝臟瞬時(shí)彈性記錄儀測定CAP 值、肝臟B 超評(píng)估肝臟脂肪變性程度。

1.3.3 血液學(xué)指標(biāo)

肝功能包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，血脂包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）。使用全自動(dòng)生化分析儀（Roche Modular DP）及Roche 配套試劑進(jìn)行測定。

1.4 療效評(píng)判

療效判定依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[16]，臨床療效評(píng)價(jià)參考國內(nèi)目前實(shí)行的四級(jí)評(píng)定即痊愈、顯效、進(jìn)步、無效。

1.4.1 主要評(píng)判指標(biāo)

①臟瞬時(shí)彈性超聲（Fibroscan）痊愈：肝臟恢復(fù)正常，肝臟CAP 值＜238；顯效：減少2 個(gè)級(jí)別，從重度恢復(fù)為輕度；進(jìn)步：由重度脂肪肝減輕至中度或由中度脂肪肝減輕至輕度；無效：肝臟CAP 值顯示較前無變化或加重。②肝臟B 超的主要評(píng)判指標(biāo)痊愈：肝臟回聲正常，肝內(nèi)血管狀結(jié)構(gòu)顯示清晰；顯效：肝臟B 超示從重度脂肪肝回復(fù)為輕度脂肪肝；有效：減少兩個(gè)級(jí)別，脂肪肝程度由中毒恢復(fù)為中度或中度恢復(fù)為輕度；無效：肝臟B 超圖像顯示較前無變化或加重，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 次要評(píng)判指標(biāo)

①ALT、AST、GGT、TC 和TG；②中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床痊愈：證候積分減少≥95%。顯效：70%≤證候積分減少＜95%；有效：30%≤證候積分減少＜70%；無效：證候積分減少不足30%。注：積分減少（%）=（療前積分- 療后積分）/療前積分× 100%；總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%；（3）BMI指數(shù)及WHR指數(shù)

1.5 數(shù)據(jù)處理

使用SPSS18.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以（±s）表示，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊，采取t檢驗(yàn)；若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 病例入選情況

本臨床研究總計(jì)76例病人入組，其中治療組和對(duì)照組各38 例，對(duì)照組、治療組最終各有2 例患者失訪，脫落率為5.3%。至本次研究結(jié)束時(shí)，按要求完成治療周期的患者治療組有36 例、對(duì)照組有36 例，共72 例。治療組和對(duì)照組患者基線資料無顯著性差異，具有可比性（表1）。

2.2 兩組患者治療前后的肝脂肪測定值比較

12 周和24 周時(shí)治療組CAP 差值均顯著大于同期對(duì)照組（P＜0.05）；24 周時(shí)兩組CAP 差值均明顯大于12 周（P＜0.05）（表2）。治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），表明治療組在降低CAP 值方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（表3）。

2.3 患者治療前后的B超比較

治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，經(jīng)過秩和檢驗(yàn)后提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表1 NAFLD患者的一般情況

表2 治療前后肝脂肪測定值（CAP）（dB·m-1）及差值（d值）比較

表3 治療前后CAP值療效評(píng)價(jià)

表4 治療前后B超療效評(píng)價(jià)

2.4 兩組患者治療前后的肝功能（ALT、AST、GGT）及血脂（TG、

24 周時(shí)兩組ALT、AST 下降程度明顯優(yōu)于12 周下降程度；12 周和24 周時(shí)，治療組ALT、AST、GGT 差值均明顯大于同期對(duì)照組，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；24 周時(shí)兩組ALT、AST、GGT 差值均明顯大于12周（P＜0.05）。12、24 周時(shí)，經(jīng)秩和檢驗(yàn)分析，兩組TC差值無顯著差異（P＞0.05）。24 周時(shí)，治療組TG 的降低水平顯著大于同期對(duì)照組，且差值有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 治療前后肝功能（U·L-1）血脂（mmol·L-1）及差值（d值）比較

2.5 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分比較

12周和24周時(shí)，治療組差值與同期對(duì)照組差值相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；24 周時(shí)，治療組與對(duì)照組的差值下降程度均明顯高于12周，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表6）。24周時(shí)，治療組證候療效的總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）（表7）。

表6 治療前后中醫(yī)證候積分及中醫(yī)證候積分差值（d值）比較

表7 治療前后中醫(yī)證候積分療效評(píng)價(jià)

2.6 兩組患者治療前后的BMI指數(shù)及WHR指數(shù)比較

12周和24周時(shí)治療組BMI差值及WHR差值均顯著大于同期對(duì)照組（P＜0.05）；24 周時(shí)兩組BMI 差值及WHR差值均明顯大于12周（P＜0.05）（表8）。

表8 治療前后的BMI指數(shù)與WHR指數(shù)以及差值（d值）比較

3 討論

近些年來，對(duì)NAFLD臨床診療的中醫(yī)藥研究越來越多，一般認(rèn)為NAFLD 是肝臟對(duì)脂肪代謝的能力下降，脂質(zhì)在肝臟中過量堆積，形成了中醫(yī)學(xué)認(rèn)為的痰濁，痰濁內(nèi)阻，氣血運(yùn)行不利、痰瘀互結(jié)，最終結(jié)于脅下而成。由于多數(shù)患者病程較長，極易反復(fù)發(fā)病，所以用藥的時(shí)間相對(duì)較長，治療藥物更需要具有非常好的安全性，治療脂肪肝的中藥多具有很好的安全性；同時(shí)，專業(yè)中醫(yī)師遵循辨證論治的原則進(jìn)行處方用藥，可以最大限度地避免有毒副作用或有肝腎損害藥物的錯(cuò)誤使用?！斗蔷凭灾拘愿尾》乐沃改稀分兄赋龈淖儼床涣忌罘绞剑邕m當(dāng)控制膳食熱量攝入和加強(qiáng)鍛煉的生活方式可以改善和防止NAFLD的進(jìn)展，但目前仍無特效的治療藥物[17]。

痰濁內(nèi)阻證是NAFLD 中醫(yī)證型中的基本證型之一，臨床較為多見。一般認(rèn)為本病的病位在肝脾,肝失疏泄、脾失健運(yùn)，化為痰濁，阻滯于內(nèi)，進(jìn)一步可導(dǎo)致氣機(jī)運(yùn)行失常，氣化失司，痰瘀內(nèi)阻，形成痞滿、肥氣。故痰濁內(nèi)阻型患者臨床癥狀多見形體肥胖、脅肋脹痛、體倦乏力，或咽中痰多、惡心欲吐、胸部脹悶，或脘腹痞滿，泄瀉等，并可見舌質(zhì)淡胖或偏暗，苔白膩或黃膩，脈小弦或滑。故臨床治療多以化濁祛痰為主，前期研究發(fā)現(xiàn)清化方有助于減輕NASH 的臨床癥狀，并在減輕肝細(xì)胞炎癥等方面具有較好臨床療效，故本研究通過觀察清化方治療NAFLD的臨床療效，進(jìn)一步探討清化痰濕法在NAFLD 治療中的臨床療效。清化方以荷葉、絞股藍(lán)、玉米須、垂盆草為君藥，清熱解毒化濕利水，炒白術(shù)、茯苓為臣藥，補(bǔ)氣健中、燥化痰濁，澤蘭、澤瀉為佐，行氣化濕，配以丹參、丹皮行血化瘀，共建清化痰濁之功。

有研究發(fā)現(xiàn)總體重下降超過10%的NASH患者和做過減肥手術(shù)的NASH患者纖維化程度更容易有所減輕[18]。293 名NASH 患者進(jìn)行了減肥實(shí)驗(yàn)（療程52周），結(jié)果表明，體重減少等于或超過10%的患者最易發(fā)生NASH 治愈和纖維化程度減輕的情況[19]。近期有meta分析顯示，運(yùn)動(dòng)有助于減少肝臟內(nèi)脂質(zhì)[20]，但有氧運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和次數(shù)的改變并不會(huì)對(duì)肝脂肪的減少造成顯著影響[21]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為痰、濁是引發(fā)NAFLD 的基本病理因素[16]，人體水液的化生與轉(zhuǎn)運(yùn)全靠脾胃功能的正常運(yùn)行，如脾胃虛弱，或飲食不節(jié)，脾胃未能正?；?，精細(xì)物質(zhì)布散異常，則易變生痰濁，一項(xiàng)臨床128例NAFLD患者的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果示，痰濁內(nèi)阻型所占比例為30.5%[22]。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果提示，中藥對(duì)NAFLD 的治療具有較好的臨床療效，同時(shí)無顯著毒副作用[23-25]。張?jiān)迄i教授團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示，六月雪、垂盆草、龍膽草以及平地木等中藥對(duì)NAFLD患者的治療具有顯著的臨床療效[26]。孟勝喜等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方能夠顯著減輕NAFLD 小鼠的體重[27]。梔子、垂盆草、五味子、甘草、茵陳等藥物也均被證明有較理想的保肝降酶作用，伊朗學(xué)者的研究也證實(shí)了甘草能顯著降低NAFLD 患者的ALT 和AST 活性水平[28]。此外，祁雙林教授對(duì)80 例NAFLD 患者進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)研究，使用具有利濕消濁、疏肝活血的柴芩平胃散進(jìn)行治療，結(jié)果認(rèn)為中藥對(duì)NAFLD治療有非常顯著的臨床療效[29]。在本研究中，兩組患者經(jīng)24 周治療后，主要療效考核指標(biāo)（包括CAP 值和肝臟B 超）均有較理想的改善作用，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組第12 周和24 周時(shí)TC、TG 水平均有明顯降低；兩組血清γ-GT、ATL、AST 水平在12 周和24 周時(shí)均有明顯下降，且治療組下降程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組12 周及24 周時(shí)BMI 指數(shù)的下降值均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組對(duì)中醫(yī)證候的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。所以認(rèn)為，清化方有助于降低肝臟脂肪變性的程度，減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，對(duì)痰濁內(nèi)阻型NAFLD患者的治療具有較好的臨床療效。