復(fù)肌寧湯對(duì)眼肌型重癥肌無(wú)力病人外周血AchR-Ab的調(diào)控研究

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重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是一種自身免疫功能紊亂所致，累及神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體抗體(acatylcholine receptorantibody ，AChR-Ab)，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病[1]。在重癥肌無(wú)力病人中，眼肌型重癥肌無(wú)力(OMG)病人臨床發(fā)病早，臨床癥狀輕，但80%的OMG將發(fā)展至全身型，西醫(yī)對(duì)于OMG的治療多予以膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制治療、胸腺切除術(shù)及眼科矯正，但均存在明顯的副作用及應(yīng)用受限[2]。中醫(yī)根據(jù)本病臨床癥狀，可以歸屬于“睢目”“胞垂”“瞼廢”等范疇，許多醫(yī)家根據(jù)病因病機(jī)而辨證施治，且目前不少文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)藥對(duì)治療本病的臨床療效確切，不良反應(yīng)少[3-5]。尚爾壽教授認(rèn)為本病病位在肝，病因病機(jī)與內(nèi)風(fēng)、外風(fēng)密切相關(guān)[6]，以滋補(bǔ)肝腎，平肝熄風(fēng)，搜風(fēng)通絡(luò)為治則，應(yīng)用復(fù)肌寧湯治療本病，對(duì)病人臨床癥狀有明顯改善[7-8]。本研究旨在觀察復(fù)肌寧湯加減對(duì)OMG病人外周血乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)水平的影響，探討其治療本病的相關(guān)作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月—2018年9月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腦病科門(mén)診就診符合納入標(biāo)準(zhǔn)病人59例，男35例，女24例；年齡8歲～79歲(52.10歲±17.30歲)；病程1年～30年(8.16年±6.33年)；就診時(shí)雙側(cè)眼瞼下垂13例(22.03%)，單純一側(cè)眼瞼下垂24例(40.67%)，雙側(cè)眼瞼下垂伴復(fù)視或眼球活動(dòng)受限5例(8.47%)，一側(cè)眼瞼下垂伴復(fù)視或眼球活動(dòng)受限30例(50.84%)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)制定[9]。①臨床表現(xiàn)：某些特定的橫紋肌群肌無(wú)力，癥狀呈現(xiàn)晨輕暮重，活動(dòng)后加重，休息后緩解。②藥理學(xué)表現(xiàn)：新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性。③RNS檢查：低頻刺激波幅遞減10%以上。④免疫學(xué)檢查：在多數(shù)全身型MG病人血中可檢測(cè)到AChR-Ab。在具有MG典型臨床特征的基礎(chǔ)上，具備藥理學(xué)特征和(或)神經(jīng)電生理學(xué)特征，臨床上則可診斷為MG。有條件的單位可檢測(cè)病人血清AChR-Ab等，有助于進(jìn)一步明確診斷。需除外其他疾病。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]《中醫(yī)診斷學(xué)》[11]《實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)》[12]有關(guān)肝腎陰虛、肝陽(yáng)上亢肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：①目珠偏斜(斜視)或目珠轉(zhuǎn)動(dòng)失靈(眼球活動(dòng)受限)；②上胞下垂(眼瞼下垂)早輕暮重；③視一為二(復(fù)視)；④舌質(zhì)紅少苔或無(wú)苔；⑤脈弦細(xì)弱。兼癥：①眩暈耳鳴；②視物模糊；③兩目干澀；④急躁易怒；⑤腰膝酸軟；⑥心悸健忘；⑦五心煩熱；⑧女子經(jīng)少或男子遺精。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；依據(jù)改良Osserman分型為OMG病人；年齡≤80歲；目前用藥情況：?jiǎn)渭兪褂弥兴幹委熂昂嫌娩暹了沟拿鞯腛MG病人。

排除標(biāo)準(zhǔn)：服用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素或應(yīng)用其他免疫抑制劑的重癥肌無(wú)力病人；近1個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過(guò)肌無(wú)力危象或正處于肌無(wú)力狀態(tài)者；嚴(yán)重精神疾患不能配合臨床調(diào)查者；合并嚴(yán)重的心、腎及血液等重要器官疾??；妊娠或哺乳期婦女及過(guò)敏體質(zhì)者。

1.4 治療方法 入組病人予以尚爾壽教授的經(jīng)驗(yàn)方復(fù)肌寧湯，藥物組成：天麻10 g，鹽杜仲10 g，生地黃10 g，全蝎3 g，地龍6 g，懷牛膝10 g，白僵蠶10 g等。1劑/日，以水煎至200 mL，分早晚2次溫服。隨癥加減：氣虛者加用黃芪、黨參等；痰濕者加用石菖蒲、陳皮、佩蘭等；肝郁氣滯者加用柴胡、枳殼、代代花等。療程為3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) OMG病人治療前后3個(gè)月分別抽取靜脈血，由北京協(xié)和醫(yī)院采用放射免疫法和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)完成AChR抗體滴度檢測(cè)。比較治療前后AChR-Ab滴度的變化。觀察治療前后臨床療效、中醫(yī)臨床癥候變化。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 病人治療前后臨床癥狀變化采用臨床絕對(duì)積分法進(jìn)行觀察，療效標(biāo)準(zhǔn)采用臨床相對(duì)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)定[13]。臨床相對(duì)評(píng)分>80%為基本控制；50%～80%為顯效；25%～<50%為好轉(zhuǎn)；<25%為無(wú)效。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià) 59例OMG病人中基本控制6例(10.1%)，顯效33例(55.93%)，有效13例(22.03%)，無(wú)效7例(11.86%)，總有效52例(88.13%)。

2.2 復(fù)肌寧湯治療前后臨床絕對(duì)計(jì)分法與中醫(yī)證候的比較 OMG病人治療前后眼部癥狀(眼瞼無(wú)力、眼肌疲勞、眼球活動(dòng)程度)、臨床絕對(duì)積分及中醫(yī)證候積分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。59例OMG病人中，上瞼無(wú)力者55例(93.22%)，上瞼易疲勞者26例(44.07%)，眼球活動(dòng)受限、復(fù)視者31例(52.54%)。復(fù)肌寧湯治療前臨床絕對(duì)積分(3.22±2.16)分，治療后(1.78±1.72)分，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，治療前后臨床絕對(duì)計(jì)分法不服從正態(tài)分布，故采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 復(fù)肌寧湯治療前中醫(yī)證候(6.46±2.65)分，治療后(3.54±2.18)分，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，治療前后臨床絕對(duì)計(jì)分法不服從正態(tài)分布，故采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 復(fù)肌寧湯治療前后各肌群絕對(duì)積分詳見(jiàn)表1。

表1 復(fù)肌寧湯治療前后各肌群絕對(duì)積分的比較(±s) 分

2.3 外周血AChR-Ab檢測(cè)結(jié)果 復(fù)肌寧湯治療前AchR-Ab滴度為2.62±5.04，治療后為2.32±4.92，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，眼肌型MG治療前后AchR-Ab滴度水平不服從正態(tài)分布，故采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

重癥肌無(wú)力是一種AchR-Ab介導(dǎo)的細(xì)胞免疫依賴性和補(bǔ)體參與的神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ)處傳遞障礙導(dǎo)致的自身免疫性疾病[14]。其發(fā)病機(jī)制是機(jī)體免疫功能異常，使體內(nèi)異常增高的AchR-Ab與神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜乙酰膽堿受體結(jié)合，降低了終板電位的幅度，造成骨骼肌終板上AchR-Ab數(shù)目減少及功能障礙[15]。本病的發(fā)生與多種抗體密切有關(guān)，其中最主要的自身抗體是AchR-Ab，該抗體的測(cè)定也是目前臨床使用最廣泛的檢測(cè)重癥肌無(wú)力的診斷指標(biāo)之一[16]。有相關(guān)研究指出，MG病人臨床絕對(duì)評(píng)分與血清AChR-Ab濃度存在正相關(guān)性，即血清AChR-Ab抗體濃度越高轉(zhuǎn)歸越差，能一定程度上反映疾病的病情程度及轉(zhuǎn)歸[17]。有文獻(xiàn)報(bào)道，OMG病人AchR-Ab水平較高發(fā)展為全身型重癥肌無(wú)力的可能性更大[18]。

目前中醫(yī)對(duì)于本病的治療多從脾胃氣虛辨證，以補(bǔ)益脾胃為法，取方李東垣的補(bǔ)中益氣湯加減化裁[19]。尚爾壽根據(jù)多年臨床觀察，認(rèn)為本病與肝及內(nèi)風(fēng)、外風(fēng)關(guān)系密切，辨證為肝腎陰虛、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、風(fēng)痰阻絡(luò)，并擬制以滋補(bǔ)肝腎、平肝熄風(fēng)、搜風(fēng)通絡(luò)的經(jīng)驗(yàn)方復(fù)肌寧湯治療本病[20]。

本研究結(jié)果表明，復(fù)肌寧湯治療OMG臨床總有效率為88.13%，治療后病人臨床癥狀積分有明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，復(fù)肌寧湯能改善病人上瞼無(wú)力、眼肌疲勞、眼球活動(dòng)受限、復(fù)視等臨床癥狀，對(duì)治療OMG有明確療效；復(fù)肌寧湯治療后病人外周血AchR-Ab滴度水平降低，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明復(fù)肌寧湯可能通過(guò)對(duì)體液免疫中AchR-Ab滴度水平的干預(yù)而達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，改善自身免疫功能。