局部進(jìn)展期直腸癌手術(shù)前后放化療的療效對(duì)比

楊 勇 張紅雁

直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)[1]。手術(shù)是直腸癌主要治療手段，但對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，單純手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，長期生存率低，目前多采用放化療和手術(shù)相結(jié)合的綜合治療方案。放化療方案分為術(shù)前放化療、術(shù)后放化療，NCCN指南推薦對(duì)T3～4N0～2M0的直腸癌患者行術(shù)前放化療[2]。本文通過比較152例行根治術(shù)的局部進(jìn)展期直腸癌患者術(shù)前放化療與術(shù)后放化療療效和急性不良反應(yīng)的差異，探討局部進(jìn)展期直腸癌行術(shù)前放化療與術(shù)后放化療的優(yōu)劣。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2009年1月至2014年12月安徽省立醫(yī)院收治的152例經(jīng)病理證實(shí)的局部進(jìn)展期直腸癌患者臨床資料。所有患者均經(jīng)多種臨床檢查和影像學(xué)(包括直腸指檢、纖維結(jié)直腸鏡，B超，胸片，盆腔CT或MRI)等檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前臨床分期(2002版國際抗癌聯(lián)盟TNM標(biāo)準(zhǔn)[3])為T3～4N0～2M0的直腸癌患者；②手術(shù)方式為遵循直腸全系膜切除術(shù)原則進(jìn)行根治性手術(shù)的患者；③一般狀況評(píng)分(Karnofsky，KPS評(píng)分)≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腹盆腔腫瘤病史或放療的患者。根據(jù)放化療方案選擇的時(shí)機(jī)，分為術(shù)前放化療組與術(shù)后放化療組。其中術(shù)前放化療組67例，男性39例，女性28例；年齡36～71歲，平均(53.4±7.2)歲，其中Ⅱ期32例(12例cT3N0，20例cT4N0)，Ⅲ期35例，腫瘤下緣距肛緣2～11cm，平均(4.7±2.1)cm，直腸中分化腺癌56例，高分化腺癌8例，黏液腺癌3例。術(shù)后放化療組85例，其中男性51例，女性34例；年齡21～74歲，平均(52.3±8.6)歲，其中Ⅱ期47例(21例cT3N0，26例cT4N0)，Ⅲ期38例；腫瘤下緣距肛緣2～12 cm，平均(5.6±1.8)cm，直腸中分化腺癌69例，高分化腺癌11例，黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌1例。兩組患者性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤下緣距肛緣距離及TNM分期的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前放化療組 術(shù)前放化療組均完成術(shù)前同步放化療，放療采用IMRT放療技術(shù)，6MV能量X射線。IMRT照射技術(shù)：在CT下行放療定位，患者取仰臥位，膀胱充盈，真空袋固定。放療靶區(qū)臨床靶區(qū)(CTV)包括原發(fā)腫瘤、直腸系膜區(qū)、骶前淋巴結(jié)區(qū)、髂內(nèi)血管區(qū)、部分髂外血管區(qū)、閉孔淋巴結(jié)區(qū)和/或坐骨直腸窩。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.7 cm。照射劑量：常規(guī)分割量，1.8～2.0 Gy/d,5次/周，共25～28次，總照射劑量為45～50.4 Gy。正常危及器官限量：50%膀胱照射劑量小于50 Gy，照射50 Gy的股骨頭體積小于5%，50%小腸照射劑量小于20 Gy，小腸的最大照射劑量小于52 Gy。同步化療方案為卡培他濱(1 600 mg/m2·d,2次/天，放療第1天至放療結(jié)束)。放化療結(jié)束后4～6周行手術(shù)治療，術(shù)后完成4～6周期FOLFOX4方案治療。

1.2.2 術(shù)后放化療組 術(shù)后放化療組先行手術(shù)治療，術(shù)后4周行同步放化療，放化療方法同術(shù)前放化療組，放療后完成4～6周期FOLFOX4方案治療。

1.2.3 根治手術(shù)及術(shù)后處理 所有患者均遵循直腸全系膜切除術(shù)原則進(jìn)行根治性手術(shù)，其中86例行經(jīng)腹直腸癌切除術(shù)(Dixon手術(shù))，66例行經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)(Miles手術(shù))。術(shù)后兩組患者均接受FOLFOX4方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)化療4～6周期(奧沙利鉑 85 mg/m2，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶600 mg/m2；第1、2天)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 生存情況(總生存率、無瘤生存率，局部復(fù)發(fā)率)，急性不良反應(yīng)(包括消化道、血液系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)反應(yīng))，近期療效(保肛率、腫瘤緩解率)。無瘤生存期指從患者接受治療開始至局部復(fù)發(fā)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間，總生存期從患者接受治療開始至患者因腫瘤因素死亡的時(shí)間。急性不良反應(yīng)按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG )急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行分級(jí)。

1.4 隨訪 患者術(shù)后每3～6月進(jìn)行1次門診隨訪，隨訪10～69個(gè)月，隨訪內(nèi)容包括檢查有無局部復(fù)發(fā)、 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。通過直腸指診、纖維結(jié)直腸鏡、盆腔CT掃描、MRI 以及腸道腫瘤標(biāo)志等方法來判斷腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。失訪病例5例，總隨訪率96.7%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用 SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率并行Log-rank檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效及生存率比較 ①術(shù)后放化療組保肛率為54.1%(46/85),術(shù)前放化療組保肛率為59.7%(40/67),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；②術(shù)前放化療組：放化療4周后復(fù)查提示臨床完全緩解率為15例(22.4%),部分緩解33例(49.3%)，無緩解18例(26.9%)，術(shù)后病理完全緩解(pathological complete remission，pCR)12例(17.9%)。③術(shù)前放化療組、術(shù)后放化療組3年總生存率分別為75.8%、70.4%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.124，P=0.289)；無瘤生存率分別為68.2%，65.4%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.826，P=0.363)。術(shù)前放化療組局部復(fù)發(fā)率分別為5.9%，低于術(shù)后放化療組16.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.975，P=0.047)。

2.2 兩組患者急性不良反應(yīng)比較 術(shù)前放化療組發(fā)生的急性不良反應(yīng)分級(jí)多為1、2級(jí)，患者均能耐受；術(shù)后放化療組有4例患者因腹瀉中斷化療，1例中斷放療。兩組同期放化療主要的不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降、腹瀉、惡心嘔吐及放射性直腸炎。術(shù)前放化療組患者無論是胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)還是血液系統(tǒng)急性反應(yīng)發(fā)生率均小于術(shù)后放化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者急性不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

大量研究[5-8]證實(shí)，術(shù)前放化療可取得與術(shù)后放化療相同的長期生存率和無瘤生存期，且在腫瘤降期和病理緩解上有明顯優(yōu)勢(shì)。Sauer 等[6]的研究結(jié)果提示,術(shù)前放化療比術(shù)后放化療降低了10年的局部復(fù)發(fā)率(7.1%比10.1%)，而急性和晚期毒性反應(yīng)率均明顯低于術(shù)后放化療(分別為6%比13%與27%比40%),但兩者總生存率無顯著差異(59.6%比59.9%)。最新的研究[9]顯示，對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌行IMRT聯(lián)合Xelox方案術(shù)前放化療并不顯著降低放化療期間胃腸道反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前放化療組與術(shù)后放化療組的3年總生存率和無瘤生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而術(shù)前放化療組3年局部復(fù)發(fā)率低于術(shù)后放化療組(P<0.05)，表明兩組患者3年總生存率及無瘤生存率無顯著差異，但術(shù)前放化療組卻降低了局部復(fù)發(fā)率和治療的毒性反應(yīng)。與上述研究結(jié)果相符。本組資料中，術(shù)前放化療組未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，未出現(xiàn)因毒副反應(yīng)而中斷放射治療的患者。而術(shù)后放化療組患者因嚴(yán)重腹瀉中斷化療4例，中斷放療1例，在不良反應(yīng)上，術(shù)前放化療組急性不良反應(yīng)(血液系統(tǒng)、消化道及泌尿系統(tǒng)反應(yīng))均低于術(shù)后放化療組(P<0.05)。表明局部進(jìn)展期直腸癌行術(shù)前放化療可降低急性不良反應(yīng)，提高治療耐受性。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究[10-14]顯示，對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌,術(shù)前同期放化療后pCR率為15%～34%，且術(shù)前放化療組顯著提高了保肛率。本研究中術(shù)前放化療組pCR率為18%，與上述研究結(jié)果相符，術(shù)后放化療組保肛率為54.1%,術(shù)前放化療組保肛率為59.7%，后者高于前者，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與本組患者中低位腫瘤所占比例高有關(guān)。

綜上所述，對(duì)于可切除的局部晚期直腸癌患者, 術(shù)前同期放化療方案優(yōu)于術(shù)后同期放化療治療方案。