急性缺血性卒中患者溶栓治療早期神經(jīng)功能改變相關(guān)因素及對(duì)預(yù)后的影響

張萬里 夏念格 程一帆 陳思硯 王貞 張征 邵蓓

腦梗死患者接受靜脈溶栓治療后最初的24h內(nèi)常發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化或者神經(jīng)功能改變。因此對(duì)于急性期接受溶栓治療的腦梗死患者，密切觀察和及時(shí)診治顯得尤為重要[1]。此類患者若出現(xiàn)早期神經(jīng)功能改善或者惡化，將大大影響其遠(yuǎn)期預(yù)后[2-3]。既往的研究表明，年齡、血壓以及心房顫動(dòng)等因素均影響靜脈溶栓治療腦梗死患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[4-5]。目前大部分研究主要集中在靜脈溶栓的遠(yuǎn)期預(yù)后及其影響因素，國(guó)內(nèi)關(guān)于溶栓后24h內(nèi)患者病情變化的數(shù)據(jù)較少。本研究收集接受靜脈溶栓治療的腦梗死病例[6]，探討影響靜脈溶栓早期神經(jīng)功能變化的相關(guān)因素以及早期神經(jīng)功能的改變對(duì)預(yù)后產(chǎn)生的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2008年10月至2013年10月在溫州、臺(tái)州和麗水的6家三級(jí)綜合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急性腦梗死患者151例（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院61例，臺(tái)州市第一人民醫(yī)院38例，麗水市中心醫(yī)院19例，臺(tái)州市立醫(yī)院15例，臺(tái)州醫(yī)院10例，溫州市中心醫(yī)院8例），其中男 95 例，女 56 例，年齡 32～86（64.3±11.6）歲，溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分為12（8，15）分，發(fā)病至溶栓時(shí)間（184.8±47.7）min。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）臨床診斷為腦梗死，且存在相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損體征；（3）癥狀出現(xiàn)后，均在4.5h內(nèi)接受重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20110051，德國(guó)勃林格殷格翰制藥有限公司生產(chǎn)）靜脈溶栓治療；排除標(biāo)準(zhǔn)參見中國(guó)急性缺血性卒中診療指南[7]。根據(jù)靜脈溶栓治療后24h神經(jīng)功能改善或者惡化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組：（1）早期神經(jīng)功能改善（early neurological improvement，ENI）定義為24h NIHSS評(píng)分較溶栓前下降≥8分或者NIHSS評(píng)分下降至0或1分[2，8]，并據(jù)此將病例分為ENI組和非 ENI組；（2）早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）定義為24h NIHSS評(píng)分較溶栓前增加≥4分[3]，并據(jù)此將病例分為END組和非END組。本研究通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者本人或親屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 各組一般資料比較 所有的患者均在溶栓前行頭顱CT檢查（美國(guó)GE公司LightSpeed PRO 16層螺旋），且在溶栓治療后24～36h復(fù)查頭顱CT。顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化定義為溶栓治療后24～36h復(fù)查顱腦CT提示存在顱內(nèi)出血。比較ENI組和非ENI組、END組和非END組患者的性別、年齡、發(fā)病至溶栓時(shí)間、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、卒中史/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、抗血小板治療、心房顫動(dòng)、冠心病、收縮壓、舒張壓、溶栓前血糖以及顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。

1.2.2 各組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分比較 比較ENI組和非ENI組，END組和非END組基線、溶栓后2h和24h的NIHSS評(píng)分。

1.2.3 隨訪及預(yù)后評(píng)估 由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師通過電話或門診復(fù)診隨訪記錄溶栓后90d的預(yù)后，采用改良Rankin量表（mRS）評(píng)估，溶栓后90d良好預(yù)后定義為mRS評(píng)分0或1分。癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化定義為在顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的患者中，其顱腦CT證實(shí)與患者病情惡化存在時(shí)間相關(guān)性的顱內(nèi)出血，且NIHSS評(píng)分增加≥4分[9]。比較ENI組和非ENI組、END組和非END組患者的溶栓后90d mRS評(píng)分、溶栓后90d良好預(yù)后、死亡以及癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對(duì)單因素分析中P＜0.2的因素納入到logistic回歸分析，探索影響靜脈溶栓早期神經(jīng)功能改善和惡化的相關(guān)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ENI組和非ENI組、END組和非END組患者的臨床資料比較見表1和表2。

表1 ENI組和非ENI組患者的臨床資料比較

表2 END組和非END組患者的臨床資料比較

由表1可見，與非ENI組比較，ENI組患者年齡較小，女性比例較少，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。由表2可見，END組和非END組患者溶栓前血糖和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 多因素logisitic回歸分析 以溶栓后是否發(fā)生ENI為因變量（是=1、否=2），將表 1中 ENI組和非 ENI組單因素分析比較得到的P＜0.2的因素，如年齡、性別和收縮壓這3項(xiàng)因素納入logistic回歸分析，結(jié)果提示年齡（OR=0.963，95%CI：0.931～0.996，P＜0.05）與溶栓后發(fā)生ENI存在相關(guān)性。以溶栓后是否發(fā)生END為因變量（是=1、否=2），將表2中END組和非END組單因素分析比較得到的P＜0.2的因素，如卒中史/TIA、溶栓前血糖和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化這3項(xiàng)因素納入logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溶栓前血糖（OR=1.171，95%CI：1.012～1.371，P＜0.05）和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化（OR=4.156，95%CI：1.141～15.137，P＜0.05）是溶栓后發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 ENI組和非ENI組，END組和非END組患者基線、溶栓后2h和24h的NIHSS評(píng)分的比較 11例END患者中有4例發(fā)生腦疝，3例發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。見表3和表4。

表3 ENI組和非ENI組患者基線、溶栓后2h和24h的NIHSS評(píng)分的比較（分）

表4 END組和非END組患者基線、溶栓后2h和24h的NIHSS評(píng)分的比較（分）

由表3可見，ENI組和非ENI組比較結(jié)果顯示兩組在溶栓后2h和24h差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。由表4可見，END組和非END組比較結(jié)果顯示兩組在溶栓后2h和24h差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.4 ENI組和非ENI組、END組和非END組患者的預(yù)后結(jié)果比較 151例急性腦梗死患者溶栓治療后90d內(nèi)達(dá)到良好預(yù)后的患者為57例。見表5和表6。

表5 ENI組和非ENI組患者的預(yù)后結(jié)果比較

表6 END組和非END組患者的預(yù)后結(jié)果比較

由表5可見，溶栓后90d的mRS評(píng)分和良好預(yù)后比例在ENI組和非ENI組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。由表6可見，溶栓后90d的mRS評(píng)分、良好預(yù)后比例和癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化比例在END組和非END組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討論

國(guó)內(nèi)外大部分關(guān)于靜脈溶栓早期療效的研究仍不夠全面，只是單方面的關(guān)注早期神經(jīng)功能改善或者惡化，且靜脈溶栓早期神經(jīng)功能改善和惡化機(jī)制均不同[2-3，8，10]。本研究通過浙西南部地區(qū)多中心前瞻性的卒中登記研究較為全面的分析了影響早期神經(jīng)功能改善和惡化的相關(guān)因素，具有一定的推廣性。第一，溶栓后24h內(nèi)神經(jīng)功能狀態(tài)存在波動(dòng)，此現(xiàn)象強(qiáng)調(diào)NIHSS評(píng)分在監(jiān)測(cè)急性腦梗死靜脈溶栓治療效果發(fā)揮了重要作用，尤其在靜脈溶栓后數(shù)小時(shí)內(nèi)神經(jīng)缺損癥狀未改善或者進(jìn)一步惡化，可予行動(dòng)脈介入治療；第二，本研究發(fā)現(xiàn)影響靜脈溶栓早期治療效果的因素有年齡、溶栓前血糖和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化；第三，本研究資料83.9%的ENI組達(dá)到90d良好預(yù)后，在END組無一例達(dá)到90d良好預(yù)后。

溶栓后早期神經(jīng)功能改善主要大部分歸因于血管再通，以及可能出現(xiàn)的側(cè)支循環(huán)血供。然而并不是每家醫(yī)院都有先進(jìn)的影像設(shè)備來獲取顱內(nèi)血管情況，而且多次復(fù)查頭顱CT血管造影可能增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Kharitonora等[2]發(fā)現(xiàn)ENI可以較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)溶栓后血管再通情況和90d預(yù)后結(jié)果，ENI的評(píng)估具有簡(jiǎn)單、方便和便宜等優(yōu)點(diǎn)。目前的研究關(guān)于ENI的定義仍不一致，其中大部分都是基于NIHSS評(píng)分?jǐn)?shù)值的改變[2]。神經(jīng)病學(xué)與卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗(yàn)[11]和宋葉平等[12]定義ENI為溶栓后24h內(nèi)NIHSS評(píng)分減少≥4分。本研究關(guān)于ENI的定義與Saposnik等[8]研究相同。Kharitonora等[2]研究結(jié)果表明本課題組使用的溶栓后24hENI定義在預(yù)測(cè)溶栓后治療效果的能力優(yōu)于NINDS研究的定義[2]，本研究ENI組83.9%的病例達(dá)到90d良好預(yù)后，該ENI定義可幫助臨床醫(yī)師在急性期更好地判斷溶栓治療的效果和遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)ENI組的年齡小于非ENI組，年齡是阻礙溶栓后達(dá)到ENI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此結(jié)果與Brown等[13]和Dharmasaroja等[14]研究結(jié)果一致。高齡患者可能存在較多的合并癥和并發(fā)癥，可能通過增加溶栓后的顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致預(yù)后變差[1，15]。然而第三次國(guó)際卒中試驗(yàn)表明80歲以上患者的溶栓治療的效果與80歲以下類似[16]。因此年齡影響靜脈溶栓的效果仍然存在爭(zhēng)議。

本研究資料表明END組占總納入病例數(shù)的7.3%，稍低于Mori等[3]所報(bào)道的9.9%和Dharmasaroja等[14]的10.8%，分析原因可能是由于本研究的樣本基線資料不同于后者的兩個(gè)研究。我們發(fā)現(xiàn)與非END組比較，END組的患者溶栓前血糖濃度和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化比例更高。溶栓前血糖和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化是促進(jìn)END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Leigh等[17]和Mori等[3]的研究結(jié)果也表明溶栓前高血糖促進(jìn)急性期神經(jīng)功能惡化。高血糖也是溶栓后促進(jìn)顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[15]。高血糖導(dǎo)致END的可能機(jī)制有血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織酸中毒惡化以及血腦屏障破壞惡化等[17-18]。我們推測(cè)在溶栓前和溶栓后急性期適當(dāng)?shù)亟档脱强赡苡兄谔岣呒毙阅X梗死患者的預(yù)后。除此之外，導(dǎo)致急性期神經(jīng)功能惡化的其他原因包括頸內(nèi)動(dòng)脈阻塞、再灌注損傷、以及急性腦梗死復(fù)發(fā)等[3]。

本研究仍然存在以下缺點(diǎn)：第一，由于研究條件的限制，溶栓后早期血管再通情況沒有得到充分評(píng)估；第二，本研究溶栓后早期療效的評(píng)估是在24h，而溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的CT復(fù)查評(píng)估處于24～36h。

綜上所述，影響缺血性卒中靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能變化的主要危險(xiǎn)因素是年齡、溶栓前血糖和顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。本研究證實(shí)溶栓后24h內(nèi)早期神經(jīng)功能改善和惡化對(duì)靜脈溶栓治療后90d的預(yù)后具有重大影響，臨床醫(yī)師應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)急性腦梗死患者靜脈溶栓治療后24h內(nèi)的病情變化，并且給予相關(guān)支持治療，以促進(jìn)患者的早期和遠(yuǎn)期預(yù)后。