PM2.5污染與低出生體重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

張遠(yuǎn) 裴麗君

一、PM2.5概述

大氣顆粒物(particulate matter,PM)按顆粒直徑可細(xì)分為可吸入顆粒物(顆粒直徑<10 μm，PM10)、粗顆粒物(顆粒直徑10～2.5 μm，PM10～PM2.5)、細(xì)顆粒物(顆粒直徑<2.5 μm，PM2.5)和超細(xì)顆粒物(顆粒直徑<0.1 μm，UFPs)。PM主要來(lái)源于燃燒后直接排放的氣體和通過(guò)化學(xué)反應(yīng)生成的氣體，可以通過(guò)呼吸道等途徑進(jìn)入人體。早年P(guān)M10的研究較多，近十年來(lái)隨著霧霾事件的頻發(fā)，PM2.5逐漸得到關(guān)注。

PM2.5是指環(huán)境空氣中空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑小于等于2.5微米的顆粒物。能較長(zhǎng)時(shí)間懸浮于空氣中，其在空氣中含量濃度越高，就代表空氣污染越嚴(yán)重。雖然PM2.5在地球大氣成分中含量很少，但對(duì)空氣質(zhì)量和能見(jiàn)度等有重要的影響。與較粗的大氣顆粒物相比，PM2.5粒徑小，面積大，活性強(qiáng)，易附帶有毒、有害物質(zhì)(如重金屬、微生物等)，且在大氣中的停留時(shí)間長(zhǎng)、輸送距離遠(yuǎn)，因而對(duì)人體健康和大氣環(huán)境質(zhì)量的影響更大。10 μm直徑的顆粒物通常沉積在上呼吸道，2 μm以下的可深入到細(xì)支氣管和肺泡。細(xì)顆粒物進(jìn)入人體到肺泡后，直接影響肺的通氣功能，使機(jī)體處在缺氧狀態(tài)。據(jù)WHO估計(jì)，2013年全球87%的人口暴露于PM2.5濃度大于10 μg/m3的環(huán)境中。

2013年2月，全國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)將PM2.5的中文名稱(chēng)命名為細(xì)顆粒物(fine particulate matter,FPM)。細(xì)顆粒物的化學(xué)成分主要包括有機(jī)碳、元素碳、硝酸鹽、硫酸鹽、銨鹽、鈉鹽等。

與其他污染物相比，細(xì)顆粒物的空間分布更均衡，因此，這些顆粒物的戶外測(cè)量水平也可作為多種污染物個(gè)體暴露的一個(gè)實(shí)用的代表性指標(biāo)。

二、低出生體重對(duì)成年慢性疾病發(fā)生的遠(yuǎn)期影響

出生體重小于2 500 g的新生兒，稱(chēng)為低出生體重兒；出生體重低于1 500 g的新生兒，稱(chēng)為極低出生體重兒。根據(jù)聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)《2016年世界兒童狀況報(bào)告》[1]，世界范圍內(nèi)低出生體重發(fā)生率在16%左右，各國(guó)低出生體重的發(fā)生率不等，其中發(fā)展中國(guó)家低出生體重發(fā)生率大約是發(fā)達(dá)國(guó)家的2倍。中國(guó)低出生體重的發(fā)生率為6%左右[2]，2011年—2020年中國(guó)婦女兒童發(fā)展綱要設(shè)定目標(biāo)降低至4%以下[3-4]。

胎兒階段，母親營(yíng)養(yǎng)不良或疾病因素都可能導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩，在出生時(shí)體重過(guò)低。低出生體重新生兒皮下脂肪少，保溫能力差，呼吸機(jī)能和代謝機(jī)能都比較弱，容易感染疾病，死亡率比體重正常的新生兒要高得多，其智力發(fā)展也會(huì)受到一定的影響，還可能影響到兒童期的生長(zhǎng)發(fā)育[5]。

同時(shí)，低出生體重對(duì)成年期的遠(yuǎn)期健康也有影響。低出生體重可以反映胎兒早期發(fā)育狀況，大量流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，發(fā)育早期宮內(nèi)暴露于營(yíng)養(yǎng)不良或有害的環(huán)境因素可導(dǎo)致機(jī)體生理和代謝發(fā)生永久改變，導(dǎo)致其成年期肥胖、2型糖尿病、高血壓、冠心病、肺功能低下、認(rèn)知障礙等成年慢性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，這一過(guò)程發(fā)生在胎兒發(fā)育的窗口期，即健康和疾病的發(fā)育起源(developmental origins of health and disease，DOHaD)。對(duì)1944—1945年暴露于荷蘭饑荒的孕婦及該時(shí)期出生兒童的相關(guān)隊(duì)列研究顯示，在胎兒發(fā)育關(guān)鍵窗口期，胎兒期暴露于母體宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良與其成年后的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、精神分裂癥、高脂血癥、糖耐量減低、超重肥胖等有關(guān)[6-8]。

此外，與正常發(fā)育的胎兒相比，宮內(nèi)發(fā)育受限的胎兒出生后多數(shù)出現(xiàn)代償性生長(zhǎng)。低出生體重兒加上出生后的追趕型生長(zhǎng)，可能大大增加了兒童期高血壓以及糖尿病等成年慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。

三、PM2.5與低出生體重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究

在過(guò)去十幾年中，已有大量的證據(jù)表明空氣污染物與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)?？諝馕廴疚飳?duì)胚胎的影響得到了廣泛研究，其作用機(jī)制的研究也取得了很大進(jìn)展。由于妊娠期婦女的生理特征在短期內(nèi)會(huì)發(fā)生巨大改變，包括肺泡通氣量增加、血液稀釋性貧血產(chǎn)生的氧結(jié)合量下降、脂肪沉積等。這些變化增加了孕婦暴露而吸入污染物的危險(xiǎn)，從而增加了胎兒對(duì)于污染物的暴露風(fēng)險(xiǎn)。胚胎時(shí)期對(duì)環(huán)境因素的影響極為敏感，此時(shí)許多有害因素可導(dǎo)致胚胎損傷，甚至死亡。已有研究顯示空氣污染與低出生體重、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和出生缺陷等不良妊娠結(jié)局存在關(guān)聯(lián)[12-14]。大氣污染物PM2.5對(duì)低出生體重的影響主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

空氣污染物作為增加低出生體重風(fēng)險(xiǎn)的一系列復(fù)雜因素之一，可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)分泌紊亂和胎盤(pán)線粒體功能障礙[15]。暴露于大氣顆粒物PM2.5與不良妊娠結(jié)局尤為相關(guān)。PM2.5可被吸入肺部深處，通過(guò)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機(jī)制途徑導(dǎo)致早產(chǎn)或低出生體重[16]。在室外空氣污染暴露與低出生體重關(guān)聯(lián)的研究中，污染物成分主要是總懸浮顆粒物(TSP)、可吸入顆粒物(PM10和PM2.5)、二氧化硫(SO2)、一氧化碳(CO)、二氧化氮(NO2)、臭氧(O3)[17]。2004年—2008年WHO對(duì)22個(gè)國(guó)家孕期健康調(diào)查顯示[18]，空氣污染對(duì)低出生體重在世界范圍內(nèi)存在廣泛影響。環(huán)境因素是引起早期胚胎吸收或胎兒畸形的主要原因。胚胎發(fā)育的不同時(shí)期，外界污染物對(duì)胚胎的作用也不盡相同。胚前期和胚胎期由于細(xì)胞的快速增殖和高需氧量，污染物暴露會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和基因的損傷。胎兒期污染物暴露通常會(huì)導(dǎo)致功能性的損傷。

1.污染物暴露對(duì)胚胎發(fā)育的可能影響：

(1)胚前期。即受精后的前2周，為卵裂至原條形成期間，某些致畸因子可干擾胚泡的植入或引起胚胎的死亡。采用病例對(duì)照研究方法對(duì)1997—2004年太原市出生的新生兒進(jìn)行環(huán)境危險(xiǎn)因素分析，在第1孕月，SO2對(duì)早產(chǎn)有顯著影響(OR=1.27，95%CI:1.21～1.34)[19]。妊娠早期暴露于多環(huán)芳烴(PAHs)對(duì)子宮內(nèi)膜形態(tài)、胎盤(pán)血管和胚胎著床均有影響[20]。煙霧暴露還會(huì)導(dǎo)致胚胎細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘連不緊密，胚胎細(xì)胞存活和增殖概率下降、凋亡率增加[21]。

(2)胚胎期-器官形成期。受精卵第3周至第8 周為胚胎期，第8周末其主要器官結(jié)構(gòu)完成分化，胚胎期對(duì)致畸作用的易感性最強(qiáng)，易受致畸因子的干擾而發(fā)生發(fā)育異常，發(fā)生多種類(lèi)型的先天性畸形。研究結(jié)果[19]顯示，懷孕頭3個(gè)月暴露于空氣PM10和SO2污染中，出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=1.76，95%CI:1.64～1.90)。美國(guó)南加州一項(xiàng)對(duì)1989—1993年CO、NO2、O3和PM10空氣污染與出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究[22]表明，懷孕第2個(gè)月婦女暴露于空氣CO與其子代室間隔缺損有顯著關(guān)聯(lián)(OR=2.95，95%CI:1.44～6.05)，暴露于O3可增加子代主動(dòng)脈瓣缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.68，95%CI:1.19～6.05)。對(duì)巴西圣保羅足月嬰幼兒資料進(jìn)行線性回歸分析[23]表明，母親早孕期接觸PM10、CO、NO2和低出生體重有關(guān)，也與極低體重兒危險(xiǎn)性增加存在關(guān)聯(lián)[15]。

(3)胎兒期。從妊娠第9周開(kāi)始至妊娠末期為胎兒期，是各器官組織分化和功能的成熟期。此時(shí)期胚胎受有害因素影響，一般不引起胎兒畸形，但可發(fā)生器官內(nèi)結(jié)構(gòu)異常和功能缺失。主要導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、出生低體重兒或出生后行為發(fā)育異常等。1988年—2000年加拿大隊(duì)列研究顯示，孕期暴露于PM10增加低出生體重的危險(xiǎn)(RR=1.36，95% CI:1.02～1.74)[24]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于孕期暴露PM2.5與新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)聯(lián)研究顯示，孕期居住在大氣PM2.5水平較高地區(qū)、孕期被動(dòng)吸煙、新生兒臍血鉛水平高是影響新生兒身長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素[25]。

2.主要污染物對(duì)胚胎的作用機(jī)制：空氣顆粒污染物的生物學(xué)作用途徑，包括全身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、血凝變化、內(nèi)皮功能和血流動(dòng)力學(xué)的變化等，這些機(jī)制可單獨(dú)或聯(lián)合起作用影響胎盤(pán)和胎兒。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，母親的感染易感性增加，導(dǎo)致胎盤(pán)損傷[26-27]。顆粒物被吸入肺泡后可通過(guò)血液循環(huán)達(dá)到全身器官，其危害是多方面的，與體內(nèi)維生素B1結(jié)合，也可使維生素C代謝失調(diào)，影響新陳代謝；抑制或破壞某些酶的活性，使酶和蛋白質(zhì)的代謝發(fā)生紊亂，影響生長(zhǎng)發(fā)育。

孕期大氣顆粒物暴露可能導(dǎo)致母親肺部炎癥以及母親血液黏度的改變，使碳氧血紅蛋白聚集，從而降低血液的運(yùn)氧和營(yíng)養(yǎng)供給功能[28]，影響胎兒的供氧水平，同時(shí)，胎盤(pán)炎癥反應(yīng)可能會(huì)影響母嬰之間氣體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，這些均可能導(dǎo)致低出生體重[29]。孕期胎盤(pán)支持胎兒的營(yíng)養(yǎng)及生長(zhǎng)發(fā)育，胎盤(pán)重量與出生體重呈正相關(guān)[30]。孕期母體PM2.5暴露可能是宮內(nèi)炎癥的重要危險(xiǎn)因素，可能影響胎盤(pán)的功能和胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。一項(xiàng)出生隊(duì)列研究表明，空氣顆粒物污染可能影響胎盤(pán)細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能[31]。以往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證了流行病學(xué)研究結(jié)果[32-33]，懷孕雌性小鼠暴露于空氣污染物，與對(duì)照組相比，胎盤(pán)形態(tài)及功能的變化伴隨著胎盤(pán)和胎兒重量的下降。以上機(jī)制可單獨(dú)作用或聯(lián)合起作用對(duì)胎兒宮內(nèi)的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致低出生體重發(fā)生。

(1)PM2.5成分與低出生體重。多環(huán)芳烴(PAHs)是PM2.5表面攜帶的主要有毒物質(zhì)之一，室外空氣中的PAHs主要來(lái)源于煤、木材、油和煙草等的不完全燃燒。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[33]，烹調(diào)油煙 PM2.5導(dǎo)致臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及臍帶功能受損?？赡艿脑蚴悄殠Чδ苁軗p使胎盤(pán)與胎鼠間的血流量減少，引起供血不足，進(jìn)而影響小鼠胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，造成胎鼠低出生體重。烹調(diào)油煙中的 PM2.5也可引起臍帶血管細(xì)胞中內(nèi)皮素受體表達(dá)增高以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)降低，破壞血流調(diào)節(jié)功能使胎兒營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，導(dǎo)致小鼠低出生體重。一項(xiàng)在哈爾濱市開(kāi)展的PM2.5顆粒物濃度和孕婦血鉛水平的相關(guān)研究[34]，發(fā)現(xiàn)孕婦血鉛水平升高可能與大氣PM2.5污染有關(guān)。孕婦體內(nèi)鈷、鎳、桐、砷 銫水平的增加可能與環(huán)境污染物PM2.5中四種元素的暴露有關(guān)。胎盤(pán)屏障不能有效地阻止PM2.5中鈷、鎳、砷和銫四種元素進(jìn)入胎兒體內(nèi)，且鎳在胎兒體內(nèi)有一定的蓄積性[35]。孕期暴露于高濃度的鉛、砷、鎳、硒、銅使TNF-α的表達(dá)增加、VEGF生成減少，這一過(guò)程可能是影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的機(jī)制之一[36]。對(duì)美國(guó)東北部和大西洋沿岸中部地區(qū)2000年—2007年出生的新生兒的研究[37]發(fā)現(xiàn)，PM2.5的化學(xué)組成與低出生體重密切相關(guān)，當(dāng)大氣中PM2.5中鋁、元素碳、鎳和鈦增加時(shí)，低出生體重風(fēng)險(xiǎn)增加。2000年—2008年美國(guó)加利福尼亞州大氣顆粒物和低出生體重的關(guān)聯(lián)研究顯示，孕期暴露于汽車(chē)尾氣、硫化物、金屬等組成的PM2.5中，如釩、硫磺、硫酸、鐵、元素碳、鈦、錳、鋅、溴、銨和銅等對(duì)低出生體重的影響發(fā)揮重要作用[38]。

(2)暴露于顆粒物的粒徑、濃度和時(shí)間。妊娠期間暴露于大氣顆粒物污染與低出生體重密切相關(guān)，顆粒物粒徑越小，出現(xiàn)低出生體重兒的機(jī)率就越高；暴露在PM2.5中的孕鼠，尤其是超高劑量組，體重增加減少，妊娠天數(shù)減少，對(duì)胚胎發(fā)育毒性作用顯著，發(fā)生不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、低出生體重、死胎、死產(chǎn)等。美國(guó)環(huán)保署(The U.S.Environmental Protection Agency，EPA)針對(duì)大氣顆粒物制訂的環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)母體及胚胎是安全的，即大城市中PM10的濃度范圍應(yīng)介于26至534 μg/m3，24 h標(biāo)準(zhǔn)在150 μg/m3以?xún)?nèi)。據(jù)國(guó)內(nèi)研究測(cè)算[39-40]，可吸入顆粒物PM10濃度每增加10 μg/m3，出生體重減少1.9 ～3.9 g；對(duì)美國(guó)7個(gè)州的研究表明[41]，在不同季節(jié)，PM2.5對(duì)低出生體重的影響程度不同?？赡芘c不同季節(jié)孕婦室外活動(dòng)的頻率和時(shí)間有關(guān)。

3.PM2.5對(duì)胎兒發(fā)育影響的效應(yīng)評(píng)估：PM2.5對(duì)早產(chǎn)、出生缺陷、死胎和死產(chǎn)均有顯著影響。PM10與5%的新生兒死亡及22%因呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的新生兒死亡有關(guān)[42]。PM2.5對(duì)于低出生體重的效應(yīng)作用尚無(wú)研究評(píng)估，但由于PM2.5有很強(qiáng)的呼吸道沉積特性，可以逃避肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬，并轉(zhuǎn)移到肺組織內(nèi)，危害性大于PM10，對(duì)于早期胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響可能更為嚴(yán)重。加拿大74 284例新生兒回顧性隊(duì)列研究[24]顯示，孕早期隨著PM10暴露濃度的增加，發(fā)生低出生體重的危險(xiǎn)增加(RR=1.33，95%CI:1.02～1.74)?？諝馕廴九c妊娠結(jié)局國(guó)際合作(ICAPPO)中心對(duì)孕期暴露于PM10和PM2.5與足月低出生體重和連續(xù)出生體重進(jìn)行效應(yīng)評(píng)估[43]，調(diào)整母親社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位后，低出生體重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與PM10和PM2.5暴露的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分別是1.03(95%CI:1.01～1.05)和1.10(95%CI:1.03～1.18)，由于其OR值低于1.1，雖然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但不能判斷為低出生體重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與孕期PM2.5暴露存在關(guān)聯(lián)。

4.現(xiàn)有研究的局限性和困難：大范圍區(qū)域的PM2.5濃度的測(cè)定可能是一個(gè)問(wèn)題，多數(shù)研究是使用WHO或國(guó)家的監(jiān)測(cè)資料，也有使用衛(wèi)星遙感數(shù)據(jù)獲得PM2.5的濃度[44]。滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)的廣義相加模型時(shí)序分析結(jié)果均顯示，單污染物的健康效應(yīng)顯著。大氣中NO2、PM2.5、SO2的健康效應(yīng)均在滯后3 d達(dá)到最大值[45]，個(gè)體化測(cè)量調(diào)查對(duì)象暴露狀況和健康效應(yīng)時(shí)應(yīng)考慮滯后效應(yīng)。不同的城市PM2.5成分具有不同的特征[46-48]，因此，在評(píng)估不同城市的PM2.5的暴露風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需進(jìn)行針對(duì)性的研究。

既往研究多為發(fā)達(dá)國(guó)家的數(shù)據(jù)，發(fā)展中國(guó)家限于缺乏可靠的數(shù)據(jù)，較難估計(jì)PM2.5的暴露風(fēng)險(xiǎn)。自霧霾成為中國(guó)民眾普遍關(guān)注的熱點(diǎn)后，中國(guó)在空氣監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的全面性、準(zhǔn)確性和可得性方面取得了較大進(jìn)步，為進(jìn)一步研究大氣PM2.5污染與低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)提供了條件。但仍缺乏室內(nèi)空氣污染物數(shù)據(jù)，并可能受到未測(cè)量的混雜因素的影響。今后研究需要更全面地收集當(dāng)?shù)卮髿馕廴竞褪覂?nèi)污染物數(shù)據(jù)和出生結(jié)局的詳細(xì)信息，深入研究和評(píng)估大氣污染影響出生體重的風(fēng)險(xiǎn)程度及闡明大氣污染影響胚胎發(fā)育的生物學(xué)通路。

綜上所述，胚胎發(fā)育是各種因素綜合作用的復(fù)雜過(guò)程，外界環(huán)境許多不良因素均會(huì)對(duì)其造成不利的影響。大氣污染對(duì)胚胎發(fā)育的影響及其作用機(jī)制，是目前廣泛重視和極為活躍的研究領(lǐng)域之一，盡管已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但仍有許多問(wèn)題有待探索。