妊娠合并結(jié)核的相關(guān)研究進(jìn)展

黃凌佳 楊舒奇 韓杰霞 孫欣 李慧 黃明莉

妊娠合并結(jié)核病是指婦女在妊娠期間發(fā)生結(jié)核病或育齡婦女在結(jié)核病未愈時(shí)出現(xiàn)妊娠，以及產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)確診為結(jié)核病。當(dāng)結(jié)核作為妊娠的合并癥，對(duì)孕產(chǎn)婦及胎兒的臨床及預(yù)后均有極大影響[1]，2016年Sobhy.S匯總了針對(duì)妊娠合并活動(dòng)性結(jié)核孕婦結(jié)局的相關(guān)研究，提出妊娠期活動(dòng)性結(jié)核病與母體和胎兒的不良結(jié)局有關(guān)[2]。在20世紀(jì)60年代，抗結(jié)核藥的使用曾經(jīng)使新發(fā)結(jié)核的治愈率達(dá)到95%以上[3]，但是20世紀(jì)80年代中期以來，結(jié)核病在發(fā)展中國(guó)家卷土重來，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者占妊娠婦女的2%～7%，國(guó)外學(xué)者曾統(tǒng)計(jì)美國(guó)妊娠期女性的靜止期結(jié)核患病率為4.2%[4]，Castelo A統(tǒng)計(jì)提出有全世界有26%的可以預(yù)防的孕期死亡是由結(jié)核直接引起的[5]。本文就妊娠合并結(jié)核的發(fā)病原因、診斷方法、診斷誤區(qū)、治療方案等逐一闡述。

一、 妊娠合并結(jié)核的發(fā)病原因

1.內(nèi)分泌環(huán)境的改變

孕產(chǎn)期自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失調(diào)，體內(nèi)內(nèi)分泌及代謝功能紊亂，卵巢激素增加，肺呈充血狀態(tài)；甲狀腺功能亢進(jìn)，代謝率增加，能耗增加；血液中膽固醇增高等，均有利于結(jié)核菌在肺內(nèi)生長(zhǎng)、繁殖，為肺結(jié)核病發(fā)生及惡化奠定了基礎(chǔ)。

2.藥物影響因素

國(guó)外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核的常規(guī)治療藥品(利福平)在與避孕藥聯(lián)合使用時(shí)，可以增加激素類避孕藥的代謝，增加乙炔雌二醇和炔諾酮的血漿清除率[6]，造成后者失效[7]。進(jìn)一步造成抗結(jié)核治療期間意外妊娠的產(chǎn)生，增加了妊娠合并結(jié)核的發(fā)病率。作者Graham H.Bothamley曾在2016年提出妊娠期免疫功能的變化導(dǎo)致潛伏期結(jié)核發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核[7]，妊娠期腎上腺皮質(zhì)激素分泌顯著增多，至分娩時(shí)可增加3倍，此期間毛細(xì)血管通透性增加，T 淋巴細(xì)胞活性降低，使機(jī)體內(nèi)結(jié)核菌易于由淋巴系統(tǒng)擴(kuò)散至血液循環(huán)系統(tǒng)，從而引起結(jié)核菌播散，導(dǎo)致妊娠期和產(chǎn)褥期合并肺結(jié)核患者同時(shí)伴有肺外結(jié)核。

二、妊娠合并結(jié)核的診斷

1.實(shí)驗(yàn)室診斷

肺結(jié)核的早期診斷是改善孕產(chǎn)婦和新生兒健康的關(guān)鍵[2，8]，目前對(duì)結(jié)核病的診斷主要依靠臨床特征、細(xì)菌學(xué)診斷、病理學(xué)診斷、影像學(xué)診斷、免疫學(xué)診斷和分子生物學(xué)診斷[9]。國(guó)內(nèi)外針對(duì)妊娠合并結(jié)核常用的實(shí)驗(yàn)室診斷主要包括：皮膚結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)(TST)、結(jié)核抗體檢測(cè)以及結(jié)核T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)(T-SPOT.TB)，同時(shí)也可以進(jìn)行痰抗酸桿菌涂片或培養(yǎng)[10]，根據(jù)臨床癥狀，非常典型患者及X線拍片陽性或可疑陽性者，首選痰涂片及結(jié)核菌培養(yǎng)，方便快捷并且低成本。但妊娠期的結(jié)核患者的抗酸桿菌染色敏感性較低，建議行3次以上痰檢，避免漏診。而結(jié)核菌分離培養(yǎng)敏感性、特異性相對(duì)高，建議孕婦行結(jié)核菌分離培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。另一種常用的檢測(cè)方法TST已經(jīng)被證明在孕期檢測(cè)是安全有效的，而且實(shí)驗(yàn)結(jié)果不受妊娠影響。于左前臂掌側(cè)中央部注射結(jié)核菌純蛋白衍生物注射液0.1 ml(含 5 IU PPD)，皮膚上產(chǎn)生一個(gè)直徑 5～6 mm 直徑的皮丘，于72 h 后觀察硬結(jié)直徑。TST 結(jié)果判斷：硬節(jié)直徑<5 mm 為陰性，5～9 mm 為弱陽性，10～19 mm 為陽性，≥20 mm 或雖<20 mm 但局部出現(xiàn)水泡或淋巴管炎為強(qiáng)陽性[11]。該方法在未接種卡介苗和沒有其它分枝桿菌感染的人群中特異度為99%。對(duì)于近期接種BCG或有其他分支桿菌感染的孕婦，TST可能呈現(xiàn)假陽性[12]，在免疫力低下人群中的敏感性大大降低，例如艾滋病病毒感染或嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病患者身上可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果[13-14]，對(duì)于具有發(fā)生結(jié)核病高危因素的孕婦應(yīng)進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)。有學(xué)者提出在臨床實(shí)踐中推薦使用干擾素-γ釋放法進(jìn)行孕婦結(jié)核病篩查，IGRA(γ干擾素釋放實(shí)驗(yàn)分析技術(shù))是利用結(jié)核特異性抗原刺激外周血單核細(xì)胞釋放γ-干擾素，12～18 h能夠得到檢測(cè)結(jié)果，報(bào)告結(jié)果分陽性、陰性和不確定，在大型實(shí)驗(yàn)室中不確定結(jié)果的發(fā)生率僅為2%～4%，有診斷意義結(jié)果的發(fā)生率超過96%。有研究發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦進(jìn)行IGRAs檢測(cè)時(shí)不會(huì)因?yàn)橹敖邮苓^卡介苗接種而造成假陽性結(jié)果，更不需要復(fù)診[15]。目前國(guó)際上廣泛使用的IGRA有兩種分別為QuantiFERON-TB GOLD In-Tube(QFT-GIT)和T-SPOT.TB，后者是通過酶聯(lián)免疫法檢測(cè)γ-干擾素釋放的一種方法。Chen等在2016年的研究中發(fā)現(xiàn)T-SPOT.TB對(duì)檢測(cè)妊娠期活動(dòng)性結(jié)核具有高度敏感性，建議將IGRAs應(yīng)用于篩查妊娠合并結(jié)核病的臨床實(shí)踐中去[3]，妊娠期IGRA可能比TST更具體更敏感，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與是否妊娠無明顯關(guān)聯(lián)[16]，這在一定程度上為妊娠合并結(jié)核的診斷提出了更準(zhǔn)確的方法。

2.影像學(xué)診斷

(1)X線：對(duì)結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性及有結(jié)核病臨床癥狀的孕婦，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)胸部X線拍片，以確定有無活動(dòng)性肺結(jié)核，X線的電離輻射對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)取決于暴露時(shí)的胎齡和射線劑量。原則上檢查時(shí)間應(yīng)為妊娠16周以后，此時(shí)對(duì)胎兒的影響為低危，腹部放置遮擋物后拍片，X線量一般為0.0005～0.1 mGy。

(2)CT：當(dāng)孕產(chǎn)婦行胸片檢查陰性時(shí)，可以選擇CT檢查，對(duì)早期粟粒型肺結(jié)核的顯示優(yōu)于胸片，當(dāng)疑診為粟粒型肺結(jié)核時(shí)更應(yīng)進(jìn)行胸部CT檢查。為避免放射線對(duì)胎兒的傷害，建議妊娠28周以后在腹部放置遮蓋物后進(jìn)行。2016年2月，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布了妊娠和哺乳期診斷性影像檢查指南，指南中指出CT的輻射暴露量取決于相鄰兩層圖像的間距及數(shù)量，在胎兒可以接受的輻射暴露劑量(0.01～0.06 mGY)里，適當(dāng)進(jìn)行胸部CT檢查。

(3)MRI：較CT更具優(yōu)勢(shì)，在對(duì)癥狀不典型的肺結(jié)核及肺外結(jié)核的診斷中有著重要的意義，目前人體研究證實(shí)產(chǎn)前接受MRI不會(huì)對(duì)胎兒造成聲損傷，美國(guó)放射學(xué)會(huì)認(rèn)為：MRI在妊娠前3個(gè)月沒有特殊要求。

三、妊娠合并結(jié)核的常見診斷誤區(qū)

當(dāng)孕婦感染肺結(jié)核時(shí)，病情更難診斷，結(jié)核病的癥狀如疲勞、氣短、出汗、乏力、咳嗽和輕微的發(fā)熱，這些癥狀與生理妊娠有極大的相似度。有學(xué)者提出，妊娠期免疫系統(tǒng)的改變，從細(xì)胞介導(dǎo)的Th1免疫到抗體介導(dǎo)的Th2免疫的轉(zhuǎn)變，同時(shí)胎兒與NK細(xì)胞，HLA-G，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、促炎性細(xì)胞因子IL-17均會(huì)導(dǎo)致妊娠期免疫系統(tǒng)的改變，讓潛伏結(jié)核感染被激活[15]，從潛伏到亞臨床疾病，到活動(dòng)性結(jié)核發(fā)病需要幾個(gè)星期；部分患者顧忌X線對(duì)胎兒的影響而放棄胸部影像學(xué)檢查；妊娠合并結(jié)核的患者其痰檢陽性率降低。以上這些因素的綜合作用，導(dǎo)致妊娠合并結(jié)核的發(fā)現(xiàn)及診斷的難度進(jìn)一步增加。

四、妊娠合并結(jié)核終止妊娠時(shí)機(jī)

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，肺結(jié)核并非終止妊娠的指征，但有以下情況時(shí)應(yīng)建議終止妊娠：(1)嚴(yán)重肺結(jié)核伴有肺功能減低，不能耐受繼續(xù)妊娠及分娩者。(2)活動(dòng)性肺結(jié)核需要及時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核治療，考慮藥物對(duì)胎兒不良影響難以避免者。(3)合并其他系統(tǒng)疾病不能繼續(xù)妊娠者。(4)艾滋病患者妊娠合并結(jié)核病。(5)有產(chǎn)科終止妊娠的指征者[13]。胎兒畸形的發(fā)生多在妊娠12周之前，妊娠合并結(jié)核早期治療的焦點(diǎn)就在于此。胚胎受損最敏感的時(shí)期為器官高度分化、發(fā)育、形成階段，如果在妊娠前3個(gè)月發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核，要對(duì)患者病情進(jìn)行全面評(píng)估，權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定治療方案。

五、妊娠合并結(jié)核的治療選擇

有學(xué)者對(duì)孕產(chǎn)婦接受抗結(jié)核治療結(jié)局的回顧性研究中提出：對(duì)妊娠期合并肺結(jié)核患者不同診治時(shí)機(jī)與子代生存質(zhì)量相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后診治組子代患病率和病死率分別為69.8%和8.3%，顯著高于產(chǎn)前診治組的13.3%和0，產(chǎn)前診治組子代患病率和病死率與正常孕婦所生子代相同[17]。同結(jié)核患者一樣，妊娠期合并結(jié)核患者也應(yīng)該規(guī)律、聯(lián)合治療[18]。多數(shù)研究認(rèn)為盡早、規(guī)范的抗結(jié)核治療是改善母嬰預(yù)后的關(guān)鍵。具體治療方案可根據(jù)孕齡、結(jié)核病是否活動(dòng)及病情進(jìn)展等綜合決定，妊娠期前3個(gè)月：當(dāng)患者處于靜止期結(jié)核，不排菌，結(jié)核中毒癥狀不明顯并能堅(jiān)持在妊娠3個(gè)月后開始抗結(jié)核治療者，向患者及家屬詳細(xì)交代可能出現(xiàn)的情況，在患者充分休息和密切觀察下等待妊娠3個(gè)月以后進(jìn)行治療。若患者病情嚴(yán)重，如血行播散型肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎伴胸腔積液或肺內(nèi)病變嚴(yán)重等，必須在妊娠3個(gè)月立即化療者，最好勸其終止妊娠，但一定要在充分抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，至少結(jié)核中毒癥狀改善或緩解后，擇期行人工流產(chǎn)，盡可能避免因人工流產(chǎn)造成結(jié)核病的播散，且必須建立在患者知情同意的基礎(chǔ)上。妊娠3個(gè)月后：妊娠3個(gè)月后胎兒所有器官的原基已經(jīng)形成，一般用藥則無明顯影響。一旦診斷確立，立即行抗結(jié)核化療藥物為主的治療。國(guó)外學(xué)者提出成人一般常用的抗結(jié)核藥物為：一線：包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。二線：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、硫代酰胺、環(huán)絲氨酸、特立齊酮等。對(duì)于多重耐藥性結(jié)核，一線與二線聯(lián)合用藥，并根據(jù)個(gè)人耐藥情況進(jìn)行調(diào)整。

針對(duì)不同時(shí)期結(jié)核用藥進(jìn)行以下總結(jié)：1.對(duì)結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)陽性、胸片陰性，具有發(fā)病高危因素(兩年之內(nèi)結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)明顯轉(zhuǎn)陽者；結(jié)核菌素實(shí)驗(yàn)可疑陽性而同時(shí)與活動(dòng)性肺結(jié)核患者有密切接觸者；使用免疫抑制劑患者，如長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類固醇治療者)的孕婦，美國(guó)疾控中心(centers for disease control and prevention，CDC)給出預(yù)防性治療方案：異煙肼0.5 mg/kg.d(成人常規(guī)劑量450 mg/d～600 mg/d)+維生素B6 25 mg/d(用于降低外周神經(jīng)毒性)，兩種藥物共持續(xù)使用九個(gè)月。同時(shí)WHO建議在結(jié)核高負(fù)荷地區(qū)，HIV感染的潛在性結(jié)核感染孕產(chǎn)婦進(jìn)行預(yù)防性治療。2.2015年WHO針對(duì)靜止期結(jié)核提出以下治療方案：6～9個(gè)月異煙肼，或者3個(gè)月利福噴汀加異煙肼，或者3～4個(gè)月異煙肼加利福平，或者3～4個(gè)月單獨(dú)服用利福平(服用異煙肼的孕婦應(yīng)該每日服用維生素B6 25 mg)[19-20]。3.根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部《肺結(jié)核診治規(guī)范(2012年版)》和《妊娠期用藥指南》推薦，孕期推薦強(qiáng)化期2個(gè)月和鞏固期4個(gè)月治療。強(qiáng)化期治療可選藥物有異煙肼(isoniazid，H)、利福平(rifampin，R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)和乙胺丁醇(ethambutol，E)。我國(guó)衛(wèi)生部結(jié)核病診治指南建議初治患者治療方案為2 HRZE+4 HR，需注意初治強(qiáng)化期第2個(gè)月末痰涂片仍陽性，強(qiáng)化方案可延長(zhǎng)1個(gè)月，總療程6個(gè)月不變(鞏固期縮短1個(gè)月)。4.根據(jù)美國(guó)胸科協(xié)會(huì)、CDC及傳染病協(xié)會(huì)聯(lián)合制定的結(jié)核病治療指南，推薦4種結(jié)核病治療方案，這四種方案均分為兩階段用藥，第一階段為2個(gè)月，第二階段為4～7個(gè)月。對(duì)大部分初治的孕婦可選擇異煙肼、利福平、乙胺丁醇。同時(shí)在使用抗結(jié)核藥物時(shí)，關(guān)于妊娠期抗結(jié)核藥物的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)等未明確報(bào)告，導(dǎo)致國(guó)際指南存在矛盾：例如WHO建議在一線抗結(jié)核藥治療里加吡嗪酰胺，而CDC不建議使用，認(rèn)為其對(duì)胎兒潛在的副作用未確定[21]

六、活動(dòng)性結(jié)核的女性是否可以哺乳

Malhamé I在2016年的研究中提到：還沒有嬰兒從乳汁感染結(jié)核的報(bào)道；只有少量抗結(jié)核藥物分泌入乳汁，對(duì)嬰兒造成極小的風(fēng)險(xiǎn)。作者進(jìn)一步提出，哺乳期婦女在攝入異煙肼至少間隔1小時(shí)再進(jìn)行母乳喂養(yǎng)[16]。如果母親已經(jīng)服用孕婦允許使用的一線抗結(jié)核藥且不再感染時(shí)，CDC鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)。

七、結(jié)論

孕產(chǎn)婦一旦懷疑為妊娠期合并結(jié)核時(shí)，首先應(yīng)該行相關(guān)檢查確定診斷，避免因癥狀與妊娠早期出現(xiàn)的早孕癥狀相似而延誤治療。一旦確診為妊娠合并靜止期結(jié)核，根據(jù)CDC關(guān)于妊娠合并靜止期結(jié)核預(yù)防性治療要求孕期結(jié)核實(shí)驗(yàn)提示陽性時(shí)應(yīng)進(jìn)行異煙肼預(yù)防性治療[22]。除了藥物治療外，妊娠期合并結(jié)核，需要多學(xué)科的共同管理，共同制定抗結(jié)核治療方案，監(jiān)測(cè)治療效果及妊娠結(jié)局。希望在各學(xué)科的共同參與下，為妊娠合并肺結(jié)核患者的健康而努力。