利格列汀干預(yù)2型糖尿病一級(jí)親屬的臨床研究

楊傳梅 呂霄 王曉梅 羅瓊 王婷婷 郝清順 費(fèi)大東

遺傳因素參與了T2DM的發(fā)病過程, 糖尿病(DM)患者一級(jí)親屬發(fā)生DM的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無DM家族史者［1］。IGR包含了空腹血糖受損(IFG)、糖耐量減低(IGT)及二者同時(shí)存在的狀態(tài), IGR患者極易發(fā)展為DM。作者的前期研究證實(shí), 糖尿病的一級(jí)親屬早相胰島素分泌已存在缺失, 血糖時(shí)間序列異常, 餐后血糖升高, 血糖漂移, 如何更好地保護(hù)胰島細(xì)胞, 糾正早期的胰島素分泌異常及糖調(diào)節(jié)異常, 對(duì)于降低及延緩糖尿病發(fā)病尤為重要。利格列汀作為二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase, DPP)-4 抑制劑的一種 , 因療效確切、心血管安全性高等優(yōu)勢(shì), 目前已被國內(nèi)外多項(xiàng)權(quán)威指南推薦用于治療T2DM。本文旨在探討利格列汀在T2DM的IGR一級(jí)親屬中的臨床療效, 尋求糖尿病一級(jí)預(yù)防的方法與干預(yù)靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 研究對(duì)象選取2015年12月～2017年8月在本院查體的T2DM一級(jí)親屬, 經(jīng)口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)確診為 IGR 者 86例 , 其中 IFG 18 例 , IGT 48例 , IFG+IGT 20例；男 47 例 , 女 39 例 , 年齡 35～55 歲 , 平均年齡 (43±12)歲。研究人群隨機(jī)分為干預(yù)組(46例)及對(duì)照組(40例), 兩組運(yùn)動(dòng)量持平, 觀察1年。納入本研究患者均簽署知情同意書,經(jīng)棗莊市立醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。干預(yù)前, 兩組年齡、性別、WC、HC、BMI、HbA1c、FPG、2 h PG、SBP、DBP、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、2 h INS、HOMA-IR、△I30/△G30、NAGE、MODD比較, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表 1。

表1 兩組干預(yù)前一般資料比較(±s, n)

表1 兩組干預(yù)前一般資料比較(±s, n)

注 ：兩組比較 , P＞0.05 ；1 mm Hg=0.133 kPa

指標(biāo) 干預(yù)組(n=46) 對(duì)照組(n=40) t/χ2 P年齡(歲 ) 43±11 43±12 0 ＞0.05性別(男/女) 26/20 21/19 0.14 ＞0.05 WC(cm) 86.9±11.3 89.5±11.9 1.038 ＞0.05 HC(cm) 98.7±7.2 98.3±6.1 0.276 ＞0.05 BMI(kg/m2) 24.3±3.1 23.9±3.8 0.537 ＞0.05 HbA1c(%) 5.6±0.5 5.7±0.5 0.925 ＞0.05 FPG(mmol/L) 6.09±0.29 6.07±0.26 0.335 ＞0.05 2 h PG(mmol/L) 8.48±0.55 8.53±0.63 0.393 ＞0.05 SBP(mm Hg) 118±10 117±12 0.421 ＞0.05 DBP(mm Hg) 82±9 80±10 0.976 ＞0.05 UA(mmol/L) 323±78 340±83 0.979 ＞0.05 TC(mmol/L) 4.81±0.71 4.83±0.73 0.129 ＞0.05 TG(mmol/L) 1.51±0.53 1.69±0.64 1.427 ＞0.05 LDL-C(mmol/L) 2.30±0.48 2.44±0.74 1.054 ＞0.05 HDL-C(mmol/L) 1.34±0.24 1.30±0.34 0.636 ＞0.05 FINS(mIU/L) 7.49±3.08 7.07±2.96 0.642 ＞0.05 2 h INS(mIU/L) 23.53±10.87 18.81±12.25 1.893 ＞0.05 HOMA-IR 80.42±38.58 82.86±37.65 0.296 ＞0.05△ I30/△ G30 2.43±1.29 2.37±1.07 0.233 ＞0.05 MAGE(mmol/L) 3.15±1.46 3.16±0.85 0.038 ＞0.05 MODD(mmol/L) 1.78±0.39 1.71±0.30 0.922 ＞0.05

1. 2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合1999年WHO制定的 IGR 診斷標(biāo)準(zhǔn),即包括 IFG和(或)IGT。采取靜脈血漿評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：IFG 指FPG為 6.1～7.0 mmol/L 且葡萄糖負(fù)荷后 2 h PG＜7.8 mmol/L, IGT 指FPG＜7.0 mmol/L 且葡萄糖負(fù)荷后 2 h PG 為 7.8～11.1 mmol/L。

1. 3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①糖尿病、高血壓、冠心病史；服用影響糖代謝藥物者；②肝腎功能受損者；③甲狀腺功能亢進(jìn)等內(nèi)分泌疾病、自身免疫病、腫瘤或任何嚴(yán)重致命性疾病者；④妊娠和哺乳期女性。

1. 4 方法

1. 4. 1 受試者干預(yù)前測(cè)量 SBP、DBP、BMI、WC、HC、HbA1c(離子交換層析法)、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C(GPO-PAP 法 )。進(jìn)行 75 g OGTT, 測(cè)定 0、30、60、120 min血糖(葡萄糖氧化酶法)、胰島素(化學(xué)發(fā)光法), 計(jì)算HOMA-IR, 反映早相胰島素分泌指數(shù)的糖負(fù)荷狀態(tài)下30 min凈增胰島素與葡萄糖比值 △I30/△G30。干預(yù)1年后重復(fù)檢測(cè)上述指標(biāo), 同時(shí)觀察1年后糖代謝轉(zhuǎn)歸情況。

1. 4. 2 對(duì)照組為生活方式干預(yù), 采取飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)［2-5］。干預(yù)組為利格列汀聯(lián)合生活方式干預(yù), 干預(yù)組在飲食運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上每人服用5 mg/d的利格列汀。每個(gè)月發(fā)藥1次。兩組每3個(gè)月復(fù)查1次, 干預(yù)1年后明確治療效果。

1. 4. 3 時(shí)間序列血糖：采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)CGMS(美國MedtronicMiniMed公司)評(píng)估, 對(duì)受試者進(jìn)行連續(xù)3 d的血糖監(jiān)測(cè), 通過監(jiān)測(cè)皮下組織間液的葡萄糖濃度反映血糖水平,范圍為 2.2～22.2 mmol/L。感應(yīng)探頭置于腹部皮下 , 每 10 秒接收1次電信號(hào), 每24 小時(shí)可獲得288個(gè)測(cè)定值。同時(shí), 每天至少輸入4次指端血糖值進(jìn)行校正。監(jiān)測(cè)期間, 受試者的進(jìn)餐時(shí)間及內(nèi)容相對(duì)統(tǒng)一。CGMS的準(zhǔn)確度標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)指端血糖值之間的差值≥5.6 mmol/L時(shí), 平均絕對(duì)差(MAD)≤28%且相關(guān)系數(shù)≥0.79；當(dāng)指端血糖值之間的差值＜5.6 mmol/L時(shí), MAD ≤18%。測(cè)定平均值及其標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。血糖波動(dòng)幅度(AGE)的評(píng)價(jià)：①M(fèi)AGE：取受試者CGMS 24 h監(jiān)測(cè)期間AGE大于1個(gè)SD的為有效波動(dòng), 以波動(dòng)峰值到谷值的方向計(jì)算AGE, MAGE為所有有效波動(dòng)AGE的平均值, 并統(tǒng)計(jì)其波動(dòng)次數(shù)(NGE)。②MODD：取受試者CGMS 2個(gè)連續(xù)24 h監(jiān)測(cè)期間測(cè)定值, 其相匹配測(cè)定值間的平均絕對(duì)差為MODD。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以K-S檢驗(yàn)和Levene方法分別檢測(cè)各組計(jì)量資料的正態(tài)性和方差齊性, 正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組內(nèi)干預(yù)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn), 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組干預(yù)前后臨床指標(biāo)比較 干預(yù)1年隨訪：干預(yù)組6例不能堅(jiān)持而退出, 40例資料完整；對(duì)照組2例失訪,38例資料完整。①干預(yù)組干預(yù)后 HbA1c、FPG、2 h PG、TG、2 h INS、HOMA-IR、MAGE、MODD 均較干預(yù)前明顯降低, △I30/△G30較干預(yù)前明顯升高, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。干預(yù)前后年齡、性別、WC、HC、BMI、SBP、DBP、UA、TC、LDL-C、HDL-C、FINS比 較 , 差 異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。②對(duì)照組干預(yù)前后年齡、性別、WC、HC、BMI、HbA1c、FPG、2 h PG、SBP、DBP、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、2 h INS、HOMA-IR、△I30/△G30、MAGE、MODD比較, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。③干預(yù)后干預(yù)組 WC、BMI、HbA1c、FPG、2 h PG、TG、LDL-C、HDL-C、2 h INS、HOMA-IR、MAGE 均低 于對(duì)照組, △I30/△G30高于對(duì)照組, 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表 2。

表 2 兩組干預(yù)前后臨床指標(biāo)比較 (±s, n)

表 2 兩組干預(yù)前后臨床指標(biāo)比較 (±s, n)

注：與本組干預(yù)前比較, aP＜0.05；與對(duì)照組干預(yù)后比較, bP＜0.05

指標(biāo) 干預(yù)組(n=40) 對(duì)照組(n=38)干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后年齡 (歲 ) 43±11 42±13 43±12 43±11性別 (男 /女 ) 26/20 22/18 21/19 20/18 WC(cm) 86.9±11.3 82.8±7.9b 89.5±11.9 91.1±11.8 HC(cm) 98.7±7.2 96.6±5.6 98.3±6.1 97.6±6.6 BMI(kg/m2) 24.3±3.1 23.2±2.2b 23.9±3.8 24.6±3.2 HbA1c(%) 5.6±0.5 5.2±0.2ab 5.7±0.5 5.9±0.4 FPG(mmol/L) 6.09±0.29 5.52±0.23ab 6.07±0.26 6.16±0.42 2 h PG(mmol/L) 8.48±0.55 6.75±1.03ab 8.53±0.63 8.84±0.94 SBP(mm Hg) 118±10 116±10 117±12 120±8 DBP(mm Hg) 82±9 79±6 80±10 82±8 UA(mmol/L) 323±78 328±40 340±83 353±115 TC(mmol/L) 4.81±0.71 4.76±1.01 4.83±0.73 5.03±1.10 TG(mmol/L) 1.51±0.53 1.20±0.46ab 1.69±0.64 1.90±0.70 LDL-C(mmol/L) 2.30±0.48 2.18±0.38b 2.44±0.74 2.77±0.76 HDL-C(mmol/L) 1.34±0.24 1.37±0.26b 1.30±0.34 1.20±0.30 FINS(mIU/L) 7.49±3.08 7.58±3.93 7.07±2.96 6.78±3.01 2 h INS(mIU/L) 23.53±10.87 13.64±11.23ab 18.81±12.25 22.46±13.64 HOMA-IR 80.42±38.58 62.58±32.46ab 82.86±37.65 85.35±38.47△I30/△G30 2.43±1.29 3.13±1.53ab 2.37±1.07 2.17±0.95 MAGE(mmol/L) 3.15±1.46 2.52±0.98ab 3.16±0.85 3.09±1.03 MODD(mmol/L) 1.78±0.39 1.52±0.25a 1.71±0.30 1.62±0.30

2. 2 隨訪1年后兩組糖代謝轉(zhuǎn)歸情況比較 干預(yù)組40例IGR 患 者 中 , 16 例 (40.0%)轉(zhuǎn) 為 正 常 糖 耐 量 (NGT), 24 例(60.0%)仍為IGR。對(duì)照組 38例 IGR 者中 , 4例 (10.5%)轉(zhuǎn)為 NGT, 4 例 (10.5%)發(fā)生 T2DM, 30 例 (78.9%)仍為 IGR。兩組糖代謝轉(zhuǎn)歸情況比較, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.826,P=0.003＜0.05)。見表 3。

表3 隨訪1年后兩組糖代謝轉(zhuǎn)歸情況比較(n,%)

3 討論

T2DM由遺傳與環(huán)境因素共同在其發(fā)病過程中發(fā)揮作用。T2DM的一級(jí)親屬與T2DM患者有相同的遺傳背景及相似的生活環(huán)境, 強(qiáng)烈提示T2DM的防治應(yīng)從T2DM一級(jí)親屬開始。IGR是由正常糖代謝轉(zhuǎn)變?yōu)镈M的中間狀態(tài), 及早對(duì)該人群干預(yù)可能減少或延緩糖尿病的發(fā)生［6-9］。

近年來研究發(fā)現(xiàn), DPP-4抑制劑除能改善胰島功能外,還可改善血糖波動(dòng), 降低血管炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激, 從而延緩T2DM的進(jìn)程。利格列汀作為新一代的DPP-4抑制劑, 同樣具有保護(hù)胰島細(xì)胞、延緩胰島細(xì)胞凋亡的充分試驗(yàn)證據(jù),使血糖控制更穩(wěn)定［10-12］。本研究提示利格列汀可以較好地促進(jìn)飲食負(fù)荷刺激的β細(xì)胞胰島素早相分泌, 同時(shí)改善胰島素敏感性, 與文獻(xiàn)［7］報(bào)道一致。表明利格列汀可以減小血糖波動(dòng)幅度, 使血糖控制更穩(wěn)定。研究結(jié)果還表明利格列汀干預(yù)可顯著降低T2DM一級(jí)親屬糖尿病發(fā)生率, 并能增加正常糖耐量的逆轉(zhuǎn)率, 效果顯著［13-15］。

綜上所述, 利格列汀干預(yù)可顯著降低各代謝異常者的患病率, 增加控制達(dá)標(biāo)率, 減輕胰島素抵抗, 改善β細(xì)胞胰島素早相分泌及改善胰島功能。但該研究時(shí)間尚短, 規(guī)模較小,應(yīng)在停止干預(yù)后進(jìn)一步隨訪, 觀察干預(yù)治療的效果究竟是預(yù)防糖尿病的發(fā)生還是僅僅延遲糖尿病的進(jìn)展。