無菌醫(yī)療器械包裝評價及審評要點

魏增江 孫兆霞 何澤文

1 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）2 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 （廣東 廣州 510120）

內容提要： 主要介紹了無菌醫(yī)療器械包裝評價應考慮的基本要求，匯總了審評過程關于無菌醫(yī)療器械包裝的關注點及常見問題。

無菌醫(yī)療器械包裝（最終滅菌器械包裝）對于無菌醫(yī)療器械來說至關重要，它是無菌醫(yī)療器械安全性的基本保證，它與無菌器械組件本身共同構建了產品的安全性和有效性，保證無菌器械在使用者手中能有效使用。無菌醫(yī)療器械包裝已被公認為“醫(yī)療器械組成的一部分”，世界上許多地方把銷往醫(yī)療機構并用于機構內滅菌的預成型無菌屏障系統(tǒng)視為醫(yī)療器械進行管理。無菌醫(yī)療器械包裝有以下幾個目的：①保護產品免受環(huán)境污染，維持在一個可以接受的小環(huán)境中，簡而言之即：保護產品。此為包裝的最基本功能。②允許并經受住滅菌過程，這也是一項基本要求。③使用前維持器械的無菌性和完整性。④無菌開啟以便使用器械。⑤方便存貯運輸。⑥便于識別產品，利于銷售等?；诖耍疚膶o菌醫(yī)療器械包裝評價應考慮的基本要求、審評過程關于無菌醫(yī)療器械包裝的關注點及常見問題進行介紹與匯總。

1.關于無菌醫(yī)療器械包裝幾個重要術語[1]

參考我國現(xiàn)行最終滅菌醫(yī)療器械包裝標準（GB/T19633.1:2015或ISO11607.1:2006），無菌醫(yī)療器械包裝出現(xiàn)幾個新的術語，這些術語（或叫法）與之前的標準或叫法有所區(qū)別。

①無菌屏障系統(tǒng)（Sterile Barrier System），防止微生物進入并能使產品在使用地點無菌使用的最小包裝，也是GB/T19633.1:2005中的“初包裝”概念，如：PE袋、鋁箔袋、貼紙PE袋、紙塑、特衛(wèi)強、吸塑/泡罩等。②保護性包裝（Protective Packaging），是指防止無菌屏障系統(tǒng)和其內裝物品從組裝到最終使用過程中受到損壞的材料結構。保護性包裝就是常見的中包裝（如：銅版紙盒）、大包裝（如：瓦楞紙箱）。③包裝系統(tǒng)（Package System）無菌屏障系統(tǒng)和保護系包裝。包裝系統(tǒng)就是傳統(tǒng)意義上初包裝、中包裝、大包裝的總稱。④微生物屏障（Microbial Barrier）無菌屏障系統(tǒng)在規(guī)定條件下防止微生物進入的能力。⑤預成型無菌屏障系統(tǒng)（Preformed Microbial Barrier System）部分已經過裝配供裝入和最終閉合或密封的無菌屏障系統(tǒng)（如：組合袋、頂頭袋、紙袋、醫(yī)院用的包裝卷材等）。

2.無菌醫(yī)療器械包裝材料評價一般應考慮的基本要求

無菌醫(yī)療器械包裝設計和開發(fā)是一項復雜而重要的系統(tǒng)性工作，無菌醫(yī)療器械包裝材料的選擇是重中之重。無菌醫(yī)療器械包裝材料的選擇應結合預期內包裝物實際情況進行全面的評價，一般考慮如下要求[1]。

2.1 微生物屏障能力

無菌包裝材料應具有屏障微生物的能力，應具有提供、維護產品無菌的基本功能。對于保障包裝的完整性和產品的安全起到十分重要的作用。對于無菌醫(yī)療器械來說，無菌性不能保障被認為是最嚴重的不合格事件。

評價微生物屏障特性的方法分兩類：①適用于不透性材料的方法（如：ISO5636.5:2003中規(guī)定的葛爾萊Gurley法、GB/T 458:2008肖波爾法）。②適用于透氣性材料的方法（如：YY/T0681.10透氣包裝材料微生物屏障試驗、ISO11607.1中5.2.3 試驗方法、以0.45μm為參考值進行孔徑測定評價法（國際上一般認為對微生物過濾的最大孔徑一般為0.45μm）。

2.2 生物相容性和毒理學特性要求

考慮到無菌包裝材料與器械直接或間接接觸，有關生物相容性的要求必須得到滿足。參考GB/T16886.1的要求，通常選擇按照表面器械的生物學評價項目來進行包裝材料的生物學評價是一個可以接受的選擇。包裝材料在進行生物相容性評價前應經過與產品類似或更嚴的滅菌工藝滅菌。無菌醫(yī)療器械包裝中存在液體時，應對包材溶出物質進行評價。

2.3 物理和化學性能要求

常見物理性能，如：透氣性能、抗張強度、厚度、撕裂度、微粒污染等[2-6]；常見化學性能，如：溶出物、氣味、pH、氯化物、重金屬、易氧化物等[7,8]。

2.4 成型與密封過程的適應性

如：密封的寬度與強度、完整性，封口剝開時是否分層或殘留撕屑的要求。

2.5 與預期滅菌過程的適應性

必要時應驗證在規(guī)定的滅菌器內裝載形式下，包裝材料/系統(tǒng)對空氣和滅菌劑具有良好的透氣性，以達到滅菌所需的條件；并在滅菌后容易釋放出滅菌劑。同時要求不能存在由于滅菌原因而造成包裝完整性的影響，如：材料的性能是否經受規(guī)定的滅菌過程（如：滅菌參數(shù)、滅菌次數(shù)、滅菌方式等）后仍在規(guī)定的限度范圍之內。通常該確認過程在滅菌確認時進行。

2.6 滅菌前后的貯存壽命限度要求

應考慮包裝材料無菌性的維持能力。有效期內保持包裝材料的機械性能和化學性能的穩(wěn)定性，維護包裝系統(tǒng)的完整性。

2.7 毒性物質要求

在使用條件下，材料不論是在滅菌前、滅菌中或滅菌后，應不含有或釋放出足以引起健康危害的毒性物質。

2.8 涂膠材料要求

①涂層應連續(xù)；②涂膠量符合標稱要求；③密封后應滿足最小密封強度規(guī)格等等。

2.9 對醫(yī)療器械產生的副作用要求

在規(guī)定的滅菌過程前、滅菌中和滅菌后，材料及其組成，如涂層、印墨或化學指示物等，不應與醫(yī)療器械發(fā)生反應、對其污染和/或向其遷移，從而不對醫(yī)療器械產生副作用。

2.1 0便捷/潔凈開啟性要求

無菌包裝在保護產品維持無菌狀態(tài)的前提下，還應便于開啟取用，開啟過程盡量避免產生撕屑，這就要求開啟的部位密封強度要適中。

2.1 1包裝材料與標簽印刷相適應的要求

標簽印墨不應在包裝材料上滲透遷移或反應，使用前包裝上印墨標簽應完整清晰。

2.1 2包裝材料對外在條件的敏感度要求

基于無菌醫(yī)療器械預期存貯和運輸環(huán)境，應考慮包裝材料對溫度、水分、光線、氧、振動、壓力等條件的敏感度。

3.無菌醫(yī)療器械包裝有效期驗證和運輸包裝評價

3.1 包裝有效期驗證

驗證方法一般為實際儲存壽命試驗（也叫實時老化試驗）或加速老化試驗（YY/T0681.1）方法。若加速老化與實時老化不一致時，建議以實時老化數(shù)據為準。

包裝有效期驗證一般包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目包括

染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗（YY/T0681.4）、目力檢測（YY/T0681.11）和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗（YY/T0681.5）等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗（YY/T0681.2）、無約束包裝抗內壓破壞試驗（YY/T 0681.3）和模擬運輸試驗（GB/T4857.7包裝運輸包裝件基本試驗第7部分）等；微生物屏障性能檢測項目參見本文2.1內容微生物屏障特性評價方法。

3.2 運輸包裝評價

模擬產品在銷售周期中可能遇到的一系列預期危害要素，以確保產品在銷售前是安全有效的。通常試驗評價方法包括：①抗壓試驗，用于評定運輸包裝在受到壓力時的耐壓強度及包裝對內裝物的保護能力。試驗方法可參考GB/T4857.3、GB/T4857.4。②振動試驗，模擬包裝件在流通過程中可能遇到的振動情況，檢測包裝能夠起到隔振作用，評定包裝對內包物的保護能力。試驗方法可參考GB/T4857.7。③跌落實驗，模擬包裝件在流通過程中可能遇到的跌落情況，檢測包裝在受到垂直沖擊時的耐沖擊強度，評定包裝對內包裝物的保護能力。試驗方法可參考GB/T4857.5。

4.審評關注點及常見問題

根據國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2014年第43號）[9]醫(yī)療器械注冊證核發(fā)，應提交“產品有效期和包裝研究資料（如：無菌醫(yī)療器械包裝確認報告）”。

審評一般關注包裝確認報告中如下幾點：①無菌屏障系統(tǒng)（初包裝）材料的評價：理化性能、生物相容性、與器械的相互作用等。②無菌屏障系統(tǒng)（初包裝）性能評價：密封連續(xù)性、封口寬度、封口強度、包裝完整性、封口剝開無碎屑脫落等。滅菌前后均應進行評價。③無菌屏障系統(tǒng)（初包裝）過程確認報告：包括設備和過程的IQ、OQ、PQ。應明確封口的工藝參數(shù)（如封口溫度、壓力、速度等）。④無菌屏障系統(tǒng)（初包裝）有效期驗證。⑤運輸包裝評價。⑥包裝與預期滅菌過程的適應性，建議與滅菌確認同步進行。

包裝確認報告中常見問題有如下：

包裝確認報告不完善，如：①初包裝、中包裝、大包裝交代不清楚；②無初包裝性能測試（如封口強度、包裝完整性、封口寬度、封口連續(xù)性）；③過程確認報告中無封口工藝參數(shù)；④初包裝有效期驗證報告中關于包裝系統(tǒng)檢測項目不全或者沒有，一般至少應考慮包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能。⑤運輸包裝評價項目不全，一般至少應考慮運輸、振動、跌落試驗報告。

注冊核查時發(fā)現(xiàn)包裝材料生產環(huán)境不符合規(guī)范要求。根據《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》[10]附錄無菌醫(yī)療器械，2.2.6與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不需清潔處理即使用的初包裝材料，其生產環(huán)境潔凈度級別的設置應當遵循與產品生產環(huán)境的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求；若初包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，應當在不低于300000級潔凈室（區(qū)）內生產。

初包裝材料的選擇與滅菌適用性存在問題。如：全鋁箔密封包裝、全密封厚PET包裝（無透析紙），采用EO滅菌。

加速老化方法驗證初包裝有效期報告中，關于環(huán)境溫度的選擇存在問題，如：說明書中宣稱產品存儲環(huán)境為陰涼。按照《中華人民共和國藥典》[11]2015二部規(guī)定，陰涼處要求環(huán)境溫度不超過20°C。在企業(yè)提交的加速老化（按照YY/T0681.1）實驗報告中，選取的環(huán)境溫度（TRT）為25°C。

包裝確認報告所用檢測方法不合適，不透性包裝材料進行微生物屏障性能檢測時，選擇檢測方法為多孔材料的檢測方法YY/T0681.10。