微創(chuàng)筋膜閉合器安全有效性分析

蔡丹丹 陳鈿 張龔敏 余永環(huán) 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 對(duì)微創(chuàng)筋膜閉合器產(chǎn)品進(jìn)行簡單介紹，分別從生物相容性、消毒滅菌研究、臨床評(píng)價(jià)、產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書等方面對(duì)微創(chuàng)筋膜閉合器安全有效性進(jìn)行探討分析。

腹腔鏡手術(shù)是近些年新發(fā)展起來的微創(chuàng)手術(shù)方法，在外科手術(shù)中應(yīng)用廣泛。傳統(tǒng)的開腹手術(shù)通常會(huì)留有較長的疤痕，對(duì)人體造成的傷害大，傷口較大容易出現(xiàn)感染等并發(fā)癥，而腹腔鏡手術(shù)能有效地避免開腹手術(shù)中很多問題，減少并發(fā)癥，并發(fā)癥程度也較輕[1]。但腹腔鏡手術(shù)也出現(xiàn)了一些在開腹手術(shù)中罕見的腹壁并發(fā)癥，如果沒有縫合好會(huì)存在一些隱患，如腹壁切口出血，血腫、感染等，使腹腔鏡手術(shù)后的縫合成為一個(gè)問題。微創(chuàng)筋膜閉合器的出現(xiàn)能有效減少腹腔鏡等手術(shù)的術(shù)后縫合問題。

本文就注冊(cè)審評(píng)中的關(guān)注點(diǎn)，對(duì)微創(chuàng)筋膜閉合器安全有效性進(jìn)行簡要探討分析。

1.微創(chuàng)筋膜閉合器產(chǎn)品簡介

微創(chuàng)筋膜閉合器主體分為兩部分：閉合固件、縫線穿引器。閉合固件由器身、近端翼、手環(huán)、傳動(dòng)器、窗口等組成。器身上包括座盤、導(dǎo)引孔、指握點(diǎn)、控制板、出線口。縫線穿引器由針和手柄組成。不同生產(chǎn)企業(yè)各組件名稱略有不同。微創(chuàng)筋膜閉合器需是無菌的，一次性使用，用于腹腔鏡手術(shù)時(shí)收攏組織，經(jīng)皮縫合，以閉合手術(shù)切口[1]。微創(chuàng)筋膜閉合器的閉合固件上有縫線穿引器的導(dǎo)引通道，可導(dǎo)引縫線穿引器向夾頭遞送縫線。抽離縫線穿引器后，取出縫合架，夾頭將縫線帶出打結(jié)?，F(xiàn)已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的微創(chuàng)筋膜閉合器有二十余家，其中進(jìn)口產(chǎn)品一家，國產(chǎn)主要分布在江蘇、湖北、廣東、天津等地。

2.安全有效性研究

2.1 生物相容性評(píng)價(jià)研究

無源產(chǎn)品注冊(cè)審評(píng)過程中應(yīng)著重關(guān)注生物相容性評(píng)價(jià)。參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》（國食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)）[2]，生物相容性評(píng)價(jià)研究需按照GB16886.1-2011給出的評(píng)價(jià)流程圖來開展。微創(chuàng)筋膜閉合器正常使用過程中屬于A類短期接觸（≤24h）組織的外部接入器械，在進(jìn)行生物學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)需進(jìn)行細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)等生物相容性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。如預(yù)期用途等發(fā)生變化，需參考GB16886.1重新評(píng)估生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目。另應(yīng)當(dāng)盡量避免使用原材料進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，要充分分析用于制造產(chǎn)品所使用材料、預(yù)期加入的添加劑、工藝殘留物、中間產(chǎn)物、各個(gè)組件以及他們的相互作用、包材對(duì)產(chǎn)品生物相容性的影響等因素，因此原則上應(yīng)使用最終產(chǎn)品或最終產(chǎn)品上具有代表性的樣品進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。

2.2 消毒滅菌研究

微創(chuàng)筋膜閉合器應(yīng)無菌且一次性使用。這類產(chǎn)品常用的出廠滅菌方式包括環(huán)氧乙烷滅菌和輻照滅菌。采用環(huán)氧乙烷滅菌可參考GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)研究驗(yàn)證，并控制環(huán)氧乙烷殘留量。若將申報(bào)產(chǎn)品追加至已有滅菌族中，應(yīng)根據(jù)YY/T 1268-2015《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程等效性》標(biāo)準(zhǔn)要求提供相應(yīng)研究和報(bào)告。若采用輻照滅菌，可參考GB18280系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)研究驗(yàn)證。提交的申報(bào)資料中應(yīng)包括相關(guān)滅菌工藝、無菌保證水平、滅菌確認(rèn)報(bào)告。

2.3 臨床評(píng)價(jià)資料

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告（2018年第94號(hào)）[2]，微創(chuàng)筋膜閉合器屬于免于進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品?？筛鶕?jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年第14號(hào)）[3]中第五條相關(guān)要求提供臨床評(píng)價(jià)資料。應(yīng)按照免臨床途徑與《目錄》及《目錄》中產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比，性能指標(biāo)建議列表一一對(duì)比。一般來說申報(bào)產(chǎn)品性能指標(biāo)不低于對(duì)比產(chǎn)品。應(yīng)提供對(duì)比產(chǎn)品性能指標(biāo)的合法來源，可以是對(duì)比產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書、檢驗(yàn)報(bào)告、注冊(cè)證等證明材料。申請(qǐng)人應(yīng)確定與比較產(chǎn)品的差異，并提交差異的研究材料，證明差異不影響產(chǎn)品的安全有效性。申請(qǐng)人應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》及《目錄》中產(chǎn)品具有等同性，若無法證明則應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中其他要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.4 產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（2014年第9號(hào)）[4]進(jìn)行編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求主要由型號(hào)規(guī)格及其劃分說明、性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法三部分組成，如有術(shù)語應(yīng)增加術(shù)語相關(guān)描述，型號(hào)規(guī)格較多可以附錄的形式提供。產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)中的評(píng)價(jià)性內(nèi)容（如生物相容性評(píng)價(jià)）原則上不在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定。

產(chǎn)品技術(shù)要求需滿足現(xiàn)行國行標(biāo)的要求同時(shí)根據(jù)產(chǎn)品特性進(jìn)行制定，自行制定的實(shí)驗(yàn)方法需經(jīng)過可行性驗(yàn)證。微創(chuàng)筋膜閉合器目前暫無相應(yīng)的國行標(biāo)發(fā)布，但這不意味著企業(yè)可任意制定性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，性能指標(biāo)需參照同類產(chǎn)品的國標(biāo)、行標(biāo)，或者某些通用標(biāo)準(zhǔn)的要求，一般來說也不得低于對(duì)比產(chǎn)品。微創(chuàng)筋膜閉合器性能指標(biāo)可參考但不限于以下項(xiàng)目：外觀尺寸、物理性能（各部位鏈接牢固性、針尖穿刺力、剛性、韌性、表面粗糙度、硬度、耐腐蝕性等），化學(xué)性能（還原物質(zhì)、酸堿性、重金屬等），無菌，環(huán)氧乙烷殘留量等。檢驗(yàn)方法各項(xiàng)內(nèi)容的編號(hào)原則上應(yīng)與性能指標(biāo)各項(xiàng)內(nèi)容的編號(hào)相對(duì)應(yīng)，避免出現(xiàn)前后無法對(duì)應(yīng)的現(xiàn)象。

2.5 說明書

說明書的制定可參考《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）[5]、對(duì)比產(chǎn)品說明書等進(jìn)行。產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、型號(hào)規(guī)格、適用范圍等描述應(yīng)與注冊(cè)證中載明的內(nèi)容一致，不得隨意更改。性能指標(biāo)描述需與產(chǎn)品技術(shù)要求一致，不應(yīng)增加未加以證實(shí)的性能。儲(chǔ)存條件應(yīng)提供依據(jù)或相關(guān)驗(yàn)證資料，應(yīng)明確注意事項(xiàng)，提示產(chǎn)品應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員在使用說明書的指導(dǎo)下使用。標(biāo)簽中使用的圖示的解釋應(yīng)YY/T 0466.1-2016的要求。聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位、郵編等在申報(bào)資料中可留空，待獲得《醫(yī)療器械注冊(cè)證》后按實(shí)際情況進(jìn)行填寫。

3.討論

目前行業(yè)對(duì)微創(chuàng)筋膜閉合器的認(rèn)識(shí)已經(jīng)比較深入，對(duì)該產(chǎn)品的安全性比較認(rèn)可，產(chǎn)品已納人《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》。但是，企業(yè)在注冊(cè)申請(qǐng)微創(chuàng)筋膜閉合器產(chǎn)品時(shí)沒有標(biāo)準(zhǔn)文件可供參考，技術(shù)評(píng)審?fù)性趯?duì)該產(chǎn)品的注冊(cè)評(píng)審時(shí)沒有統(tǒng)一技術(shù)審評(píng)規(guī)范。在此基礎(chǔ)上，本文結(jié)合筆者審查過程中的實(shí)際經(jīng)歷與思考，對(duì)微創(chuàng)筋膜閉合器安全有效性進(jìn)行簡要分析，旨在為注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考，以期對(duì)微創(chuàng)筋膜閉合器注冊(cè)及審評(píng)審批有所幫助。