局部晚期宮頸癌預后因素的研究進展

任康，申良方，周琴，黃昕瓊

（中南大學湘雅醫(yī)院 腫瘤放療科，湖南 長沙 410008）

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌全球年發(fā)病總數(shù)約為52.8萬，死亡率居女性腫瘤第4位[1]。其中國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期（international federation of gynecology and obstetrics stage, FIGO）ⅡB～ⅣA期的局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer, LACC）占所有宮頸癌患者的32%，根治性同步放化療為LACC的標準治療模式，治療后的完全緩解率為70%～85%，5年總生存率為40%～50%，29%～38%患者出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)患者的5年生存率僅為3.8%～13.0%[2-3]?，F(xiàn)行FIGO分期可以初步判斷預后，據(jù)文獻報道，F(xiàn)IGOⅡ期患者的5年總生存率為65%～69%，Ⅲ期為40%～43%，Ⅳ期為15%～20%[3]。但僅靠FIGO分期來評估和判斷預后并不全面，治療前全面準確的預后判斷對后續(xù)治療方案選擇、補充及個體化精準治療十分重要。

1 流行病學和一般資料對預后的影響

1.1 年齡

宮頸癌的發(fā)病呈年輕化的趨勢，據(jù)我國流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，16%宮頸癌患者初診時＞35歲，35～45歲宮頸癌患者占41.7%[4]。發(fā)病年齡與宮頸癌預后的關(guān)系尚存爭議。SHIMAMOTO等[5]分析959例LACC患者的生存情況，發(fā)現(xiàn)≥65歲組患者的總病死率高于＜65歲組，但對于接受相同治療方案的患者來說，生存率無明顯差異。KASTRITIS等[6]對年齡分組預后進行分析發(fā)現(xiàn)，＜35歲和＞70歲組患者生存率低于35～70歲組，在多因素分析中發(fā)現(xiàn)，年齡本身并不是宮頸癌患者預后的獨立影響因子。宮頸癌雖然主要發(fā)生于中年女性，但是在青年和老年期各有一個發(fā)病率高峰，發(fā)病雙峰現(xiàn)象提示這2個年齡段可能存在不同的生物學行為。低齡腫瘤患者預后不佳，這種現(xiàn)象在其他與激素相關(guān)的女性腫瘤也有類似規(guī)律，如低齡乳腺癌患者腫瘤侵襲性更高。高齡LACC患者往往只接受單純放療或姑息性治療，從而影響腫瘤控制率。年齡本身不應作為決定治療方案的唯一標準，應結(jié)合患者實際身體狀態(tài)，接受根治性標準治療的老年患者可取得與年輕患者類似的療效。

1.2 HPV

宮頸癌患者中HPV的感染率＞98%，高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的主要病因?qū)W因素。根據(jù)不同HPV高危亞型可以分為HPVα-9和HPVα-7，其中最常見為HPV16型和HPV18型，中國婦女最常見的HPV感染型是16、52和58型。HPVα-9型（HPV16、31、33、35、52和58）的預后整體好于HPVα-7 型（HPV18、39、45、59 和 68）[7]。不同型HPV生物學行為差異的原因與所導致的不同病理類型有關(guān)，HPVα-7中的HPV18型和HPV45型與宮頸腺癌發(fā)生有關(guān)，在宮頸腺癌中感染率高于鱗癌。雖然宮頸腺癌的預后不佳，但在鱗癌中HPVα-7和HPVα-9 2種感染類型預后無明顯差異，可見HPVα-7和HPVα-9對預后的影響不僅僅因為感染的病理類型不同。在分子水平上進行研究后發(fā)現(xiàn)，HPVα-9的腫瘤凋亡水平更高，而且HPV16與HPV18編碼的E6癌蛋白的結(jié)構(gòu)存在差異，這也可能是導致治療敏感性及預后差異的原因[8]。另外，吸煙、口服避孕藥、多產(chǎn)及微量元素缺乏特別是維生素A的缺乏是HPV感染的輔因子，多因子間又存在復雜的交互影響，共同參與癌變和腫瘤進展。

1.3 分子生物標志物

單獨HPV持續(xù)感染不足以致癌，在其他腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)分子的共同作用下，最終癌變。HPV進入宿主DNA誘導抑癌基因p53失活，p53下調(diào)促進低氧誘導的因子（hypoxia-inducible factor, HIF-1）表達，HIF-1又促使血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）過表達，VEGF不僅在癌變過程中發(fā)揮重要作用，而且是不良預后的預測因子[9]。此外，表皮生長因子受體家族中的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）及人表皮生長因子受體-4（human epidermal growth factor receptor 4, HER4）的過度激活與細胞增殖、分化、血管生成及抗凋亡有關(guān)[10]。EGFR抑制劑及其抗體已應用于多種腫瘤的診療，在宮頸癌中EGFR的表達率為6%～90%[11]。已有研究提出，表皮生長因子受體可作為宮頸癌獨立預后標志物，HER2、EGFR共表達的宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高、無進展生存期明顯縮短[12]。但目前表皮生長因子家族在宮頸癌預后中的作用尚未完全明確，需在后續(xù)的臨床試驗中完善基因檢測，細化分子分類，有針對性地進行驗證。另外，HIF-1和調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化因子-1（twist-related protein 1, Twist1）的高表達與乏氧狀態(tài)及放射抵抗性有關(guān)，是不良預后的預測因子[13]。綜上所述，對宮頸癌細胞中低氧誘導的放射抗性分子機制的研究表明，Twist1、HIF-1可能是潛在的分子治療靶標。

1.4 血液學指標

血紅蛋白是體內(nèi)最主要的攜氧成分，是放療局部控制率的預測因子，低血紅蛋白往往提示預后不佳[14]。BARKATI等[15]研究放療前血紅蛋白水平和宮旁侵犯盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，治療前血紅蛋白＜120 g/L和正常的患者出現(xiàn)宮旁浸潤及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率分別為47%和32%（P=0.034）。一項Meta分析對比20項研究中血小板增多與正常的腫瘤患者，結(jié)果顯示血小板增多組（＞400×109/L）的5年生存率明顯降低。此外，血小板增多和低血紅蛋白一樣均可誘導腫瘤新生血管形成，腫瘤細胞可以產(chǎn)生能夠誘導血小板生成的細胞因子和生長因子，后者又可以刺激癌細胞增殖，促進血管生成和腫瘤向遠處遷移[16]。在LACC患者中，血小板增多者的平均腫瘤體積更大，更易發(fā)生宮旁浸潤及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，治療前及治療中白細胞升高、中性粒細胞占淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）增加的宮頸癌患者的無進展生存期和無進展生存時間較血液學指標正常者差，中性粒細胞及淋巴結(jié)細胞比值增加也是影響LACC患者預后的因素[17]。目前白細胞或NLR升高導致不良預后的機制可能與體內(nèi)炎癥反應相關(guān)，炎癥通過改變腫瘤的微環(huán)境從而促進血管生成和轉(zhuǎn)移。另一方面，部分腫瘤細胞可產(chǎn)生粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF），G-CSF可誘導骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的產(chǎn)生，MDSC與腫瘤的快速進展和放療抵抗有關(guān)[17]。

2 腫瘤大小、淋巴結(jié)及病理因素對患者預后的影響

2.1 腫瘤大小

宮頸間質(zhì)的血管淋巴管豐富，腫瘤越大其向深間質(zhì)浸潤甚至宮旁浸潤的概率也越大，越容易產(chǎn)生乏氧細胞，導致放療抵抗[18]。因此，近年來人們對腫瘤的大小與預后關(guān)系越來越關(guān)注，在一些諸如肺癌、口腔癌等實體腫瘤中，已將腫瘤體積納入分期系統(tǒng)。FIGO分期由婦科檢查得到腫瘤大小，并未將影像學檢查結(jié)果納入分期，根據(jù)直徑大小對ⅡA期進行分類，但未基于腫瘤大小對≥ⅡB期再分類，婦科檢查所得腫瘤大小不可避免存在一定的主觀性，且僅靠直徑不足以全面評估腫瘤浸潤深度及大小。MRI已廣泛應用于宮頸癌的放療定位、靶區(qū)勾畫中，CHEN等[19]發(fā)現(xiàn)，通過MRI測得的腫瘤總體積、腫瘤最大直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴血管間隙侵犯有關(guān)，相比腫瘤直徑及FIGO分期對預后更為可靠。通過對比放療前與放療中的腫瘤體積變化，可以更早地將腫瘤退縮不佳，可能存在放療抵抗、敏感性不理想的患者進一步篩選入高危組，早期干預治療方式。近年來，18F-氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描在宮頸癌分期和治療中的價值越來越被認同，基于體積定量測量的代謝腫瘤體積（metabolic tumour volume, MTV）不僅能直觀反映腫瘤大小，而且可以提供腫瘤糖酵解的代謝活性信息。UENO等[20]分析比較了正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron-emission tomography/computed tomography, PET/CT）和MRI中幾種腫瘤體積參數(shù)對宮頸癌預后的預測作用，發(fā)現(xiàn)MTV相比最大標準化攝取值、表觀彌散系數(shù)可以更好地預測患者對治療的反應及無進展生存期。

2.2 淋巴結(jié)情況

20%～60%宮頸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雖然FIGO分期尚未將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及大小納入分期系統(tǒng)，但淋巴結(jié)的大小、部位、數(shù)量、中央壞死及治療后殘留都被認為與不良預后事件相關(guān)[21]。KIDD等[22]研究顯示，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移距離的增加，腫瘤復發(fā)的風險比也增加，僅有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復發(fā)風險比為2.40（95%CI：1.63，3.52），腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性的復發(fā)風險比為5.88（95%CI：3.80，9.09），而伴有鎖骨上淋巴結(jié)陽性的復發(fā)風險為30.27（95%CI：16.56，55.34）。隨著放療技術(shù)的進步，凡出現(xiàn)單個腹主動脈淋巴結(jié)陽性的患者都建議行延伸野放療，但仍只有30%～50%患者能夠生存3年[23]。目前，CT、MRI及PET/CT診斷宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性分別為51.4%、24.3%和48.6%，特異性分別為85.9%、96.3%和89.5%[24]。對于絕大多數(shù)失去手術(shù)機會的LACC患者，無法通過術(shù)后活檢來判斷是否為病理性淋巴結(jié)。

2.3 病理類型

腺癌雖然只占宮頸癌病理類型的20%～25%，但是腺癌發(fā)病率卻逐年增加。關(guān)于腺癌與鱗癌的預后差別尚存爭議，有研究認為無論是在早期還是晚期宮頸癌患者中，腺癌的整體預后比鱗癌差，早期宮頸鱗癌、腺癌及腺鱗癌的5年總生存期(overall survival,OS)分別為88.2%、84.8%和81.7%，局部晚期鱗癌、腺癌及腺鱗癌的5年OS分別為31.3%、20.3%和24.6%[25]。KATANYOO等[26]對423例局部晚期宮頸癌患者進行研究后認為，對于接受根治性同步放化療的患者，腺癌對治療反應更差、完全緩解率更低，腺癌和鱗癌的完全緩解率分別為86.5%和94.7%（P=0.004），但遠期OS比較無差異。ROSE等[27]回顧性研究1 162宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)單純放療的腺癌和腺鱗癌患者的總生存率較鱗癌差，而接受以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療的腺癌和腺鱗癌總生存率與鱗癌相仿，說明加入同步化療可改善腺癌和腺鱗癌患者預后。腺癌和鱗癌預后差異的原因仍不明確。從HPV感染類型不同來看，HPV18型感染被認為與腺癌發(fā)生有關(guān)[28]。從轉(zhuǎn)移方式來看，腺癌比鱗癌更容易發(fā)生血源播散和遠處轉(zhuǎn)移[27]。病理特點方面，腺癌更易發(fā)生內(nèi)生型和大塊型腫瘤，這就導致單純放療難以完全消退，也是腺癌產(chǎn)生放療抵抗的原因之一[25]。而目前宮頸腺癌、鱗癌的治療方案基本相同，有研究者提出加入新輔助化療可改善LACC腺癌患者預后[29]。但由于腺癌、鱗癌的治療差異尚無大型多中心臨床試驗證據(jù)支持，目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（national comprehensive cancer network,NCCN）指南也未對不同病理類型提出對應的治療方案。因此，為了對宮頸腺癌患者提供更具針對性的治療，需深入研究宮頸腺癌與宮頸鱗癌的預后差異，為臨床上合理治療宮頸腺癌提供理論依據(jù)。

3 治療因素

3.1 放射治療

隨著影像學技術(shù)及放療手段的進步，外照射技術(shù)已由傳統(tǒng)二維四野箱式照射過度到更為精準的三維適形治療和調(diào)強放療技術(shù)（intensity-modulated radiation therapy, IMRT），IMRT在提高靶區(qū)照射劑量的同時明顯降低小腸、直腸和膀胱等危及器官的受照體積，很好地控制放療不良反應，改善患者的生活質(zhì)量，相比傳統(tǒng)根治性放療，IMRT引導的同步放療各項生存指標更理想。外照射后期輔以后裝治療是宮頸癌經(jīng)典的治療模式，CT、MRI引導的三維后裝治療相比傳統(tǒng)二維近距離治療具有更好的靶區(qū)覆蓋率和更高的適形度，對危及器官保護更好，減少毒性反應，提高腫瘤局部控制率[30]。由于LACC腫瘤體積普遍較大，形狀不規(guī)則，近距離治療劑量梯度變化很大，因此，準確判定腫瘤邊界及宮旁侵犯范圍，更精準的靶區(qū)勾畫和給量方式是目前近距離治療的焦點問題。有學者比較MRI與CT在3D近距離放療靶區(qū)勾畫中的差異發(fā)現(xiàn)MRI定位比CT定位所得的高危CTV寬度更小、更精確，寬度減小的范圍在7.1～10.0 mm[31]。此外，后裝靶區(qū)劑量、危及器官受量與腫瘤體積密切相關(guān)，單純腔內(nèi)放療對大塊型腫瘤的覆蓋率不足。有學者提出，腔內(nèi)治療配合插植治療的方式具有適形度更高、靶區(qū)照射劑量更高的優(yōu)點，并對不同的給量方式進行探討，提出對大體積腫瘤（＞75 cm3）采用插值聯(lián)合腔內(nèi)治療的方式對危及器官保護更好，靶區(qū)劑量更高，而對于小體積腫瘤（＜75 cm3）采用單純腔內(nèi)照射即可滿足要求，此時給量方式上選用基于體積的逆向計劃較曼徹斯特系統(tǒng)A點常規(guī)計劃對危及器官的保護更好[32]。在后裝治療中應充分結(jié)合患者腫瘤大小侵犯范圍及患者經(jīng)濟情況等，選擇最佳的治療方式，盡可能實現(xiàn)個體化治療。

3.2 同步化療

經(jīng)過一系列前瞻性隨機試驗驗證，以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療已成為NCCN指南推薦的LACC患者標準治療方案，但加入化療的同時也增加了Ⅲ、Ⅳ級毒性反應，生存獲益表現(xiàn)為分期依賴性，隨著腫瘤分期上升同步化療的獲益率下降：ⅠB～ⅡA期的生存獲益率為10%，ⅡB期的獲益率降至7%，Ⅲ～ⅣA期僅為3%[33]。LACC患者即使接受了同步放化療，仍有2/3的患者生存時間不足5年，1/3的患者死于宮頸癌，因此，提高同步放化療療效、探索高效低毒的同步化療給藥模式仍是臨床研究熱點。將細胞周期非特異性藥物的鉑類與其他作用機制的化療藥聯(lián)合使用，可增加腫瘤細胞毒性的殺傷作用，起到協(xié)同放療增敏的作用，不會產(chǎn)生交叉耐藥，從而提高療效。PETRELLI等[34]證實，含鉑類的雙藥化療方案相比傳統(tǒng)單藥鉑類方案，OS和無進展生存期分別改善了35%和30%，不良反應均在可接受范圍內(nèi)。FU等[35]對LACC國際上常用的12種同步化療方案的療效和毒性反應進行網(wǎng)狀Meta分析后認為，多西紫杉醇+順鉑是最佳的化療方案選擇，順鉑+FU+羥基脲的總生存率最高，順鉑單藥的毒性反應發(fā)生率最低。提示臨床醫(yī)師選擇同步化療方案時要基于患者的身體狀況，對于年輕患者及耐受性好的中老年患者，使用雙藥聯(lián)合同步化療方案可達到更好的臨床效果。對于鉑類單藥化療方案，根據(jù)劑量-反應曲線，隨著順鉑濃度的增加達到峰濃度，腫瘤對治療反應也增加，有助于增加放化療協(xié)同性以及消除微轉(zhuǎn)移灶。研究者提出通過增加順鉑峰濃度來改善療效，現(xiàn)階段研究最多的方案主要有：順鉑20 mg/m2持續(xù)5 d，1次/周，或順鉑75 mg/m2，1次/3周，這2種給藥模式相比傳統(tǒng)順鉑40 mg/m2每周方案的局部復發(fā)率更低、依從性更好，但血液學毒性有所增加，關(guān)于單藥鉑類的給藥方案目前仍有爭議[36]。

3.3 生物免疫治療

貝伐單抗是第1個在宮頸癌中證實有效的抗血管生成靶向藥。首個證明貝伐單抗在宮頸癌中的確切療效的Ⅲ期臨床試驗GOG240對比紫杉醇+順鉑3周方案、紫杉醇+托泊替康3周方案以及分別聯(lián)合貝伐單抗發(fā)現(xiàn)，加入貝伐單抗顯著改善兩組復發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的總生存期，且沒有降低患者生活質(zhì)量[37]。目前，貝伐單抗用藥方案仍在研究當中。近年來已有幾項小樣本臨床試驗研究了EGFR抑制劑在宮頸癌的作用，但未達到預期療效，其效果和安全性尚未成熟[11]。此外，新興免疫療法已進入臨床試驗階段，將免疫檢測抑制劑細胞凋亡受體1/程序性死亡配體1作為靶點以打破T細胞的免疫耐受被證明是有效、可行的，CTLA-1、細胞凋亡受體1及程序性死亡配體1的抗體已被美國FDA批準用于肺癌等9個病種，并且適應證還在不斷擴大。在宮頸癌中，YANG等[38]已經(jīng)檢測到T細胞和樹突細胞中分別有細胞凋亡受體1和程序性死亡配體1的表達，其表達與高危HPV感染有關(guān)，且與上皮內(nèi)瘤變等級的增加相平行。宮頸癌中首個細胞凋亡受體1分子——納武利尤單抗和帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，首個研究宮頸癌免疫監(jiān)測點抑制劑的Ⅲ期臨床試驗GOG3016也已啟動。分子靶向免疫治療有望成為中晚期及復發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌患者二線治療的新選擇。

3.4 不良反應與生活質(zhì)量

患者生活質(zhì)量也是重要的預后評價部分，生活質(zhì)量不僅與治療方式相關(guān)，也與社會經(jīng)濟等一系列因素有關(guān)。接受同步放化療的LACC患者中，60%患者性生活次數(shù)極少或無，＞50%出現(xiàn)晚期放射性腸炎及放射性膀胱炎，35%患者出現(xiàn)心煩、脾氣暴躁及盜汗等更年期癥狀，30%患者有明顯的自卑感[39]。放療后的卵巢功能衰退是一系列低雌激素水平所致的晚期不良反應的主要原因[39]。保留卵巢或?qū)β殉矐业鹾笤傩蟹暖熆煞乐孤殉矒p傷，有利于卵巢維持內(nèi)分泌功能。已有卵巢功能失調(diào)的患者，可聯(lián)合激素替代治療。在延長宮頸癌患者的生存時間的同時，要重視生物-社會-心理醫(yī)學模式的應用，對患者進行心理干預和健康教育等，改善患者遠期生活質(zhì)量，這在提高整體預后中具有積極意義。

雖然宮頸癌疫苗已陸續(xù)在國內(nèi)上市，但我國仍存在大量的中晚期宮頸癌患者，在廣大農(nóng)村及偏遠地區(qū)推廣宮頸癌疫苗及等待疫苗取得實質(zhì)性的預防效果仍需相當長的時間。隨著生物技術(shù)的進步，靶向治療、免疫療法等新興的分子生物治療也將逐漸成為LACC患者的新選擇。在腫瘤精準治療時代，根據(jù)腫瘤特征對宮頸癌不同病理類型、不同質(zhì)亞群等進行更深入的分析，全面評估高危預后因素，有助于更早地識別療效不佳的患者，及時采用同步放化療聯(lián)合靶向藥物等綜合治療手段可提高療效，實現(xiàn)宮頸癌個體化、精準化治療。