老年患者膿毒癥心肌病臨床診治

王偉 郝守艷 徐紫薇 郭凱 張明劍 姜雅秋

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診治中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

自1984年P(guān)arker等〔1〕首次提出膿毒癥心肌病，其作為獨(dú)特的心肌病變逐漸為臨床醫(yī)生所關(guān)注。近幾年，相繼有大規(guī)模的回顧性分析研究〔2〕對(duì)其臨床特征、病理生理、發(fā)病機(jī)制及血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行深入研究，然而對(duì)其治療仍沒(méi)有權(quán)威性指南供臨床參考，本文對(duì)老年患者膿毒癥心肌病這一特殊類型的心肌病進(jìn)行綜述。

1 膿毒癥心肌病的臨床特征

膿毒性心肌病是指由膿毒癥導(dǎo)致的心肌頓抑而未出現(xiàn)心肌結(jié)構(gòu)改變，血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為心排血量降低〔3，4〕，嚴(yán)重者可合并心源性休克。由于老年患者免疫力低、藥物治療效果差，急性期病死率極高。膿毒癥所致心力衰竭與慢性充血性心力衰竭及急性心肌梗死時(shí)出現(xiàn)的急性心力衰竭明顯不同，既不是由于某支冠脈嚴(yán)重病變導(dǎo)致大范圍的心肌細(xì)胞缺血壞死產(chǎn)生急性心力衰竭，也不是慢性心肌勞損的急性惡化，它不存在于現(xiàn)患危重癥之前，但隨著危重癥的發(fā)生而出現(xiàn)，又隨其治愈而恢復(fù)潛在、可逆性的心肌病變導(dǎo)致的心力衰竭。有學(xué)者表示其冠脈血流沒(méi)有減少，反而正常甚至偏高〔5〕，被認(rèn)為是冠脈血管流域的微循環(huán)障礙〔6〕。研究顯示，膿毒癥心肌病的發(fā)生率為40%～60%，急性期死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%〔7，8〕。

2 膿毒癥心肌病的發(fā)病機(jī)制

早期即有學(xué)者〔9〕認(rèn)為膿毒癥心肌病主要是由冠狀動(dòng)脈血流灌注不足引起的心肌缺血。但有相關(guān)研究〔10〕表明，膿毒癥心肌病患者冠脈血流增加且心肌氧耗減少，并且膿毒癥心肌病休克患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降，心室容積增大使心排血量含量趨于正常，但相對(duì)于過(guò)低的外周血管阻力而言，心排血量仍降低，提示心功能降低。目前研究認(rèn)為膿毒癥心肌病是多因素、多通路共同參與的結(jié)果，功能性變化在心肌抑制中占主導(dǎo)作用。膿毒性心肌病的發(fā)病機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。

2.1補(bǔ)體C5a活性增強(qiáng) 老年患者由于基礎(chǔ)疾病可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)細(xì)胞功能紊亂，在膿毒癥心肌病的早期階段，補(bǔ)體系統(tǒng)作為天然免疫系統(tǒng)的一部分以“瀑布式”的方式激活，產(chǎn)生多種具有炎癥介質(zhì)作用的活性片段，如C3a、C4a和C5a等，其中以C5a的活性最強(qiáng)，其具有強(qiáng)效的促炎趨化作用。C5a受體可分布在骨髓細(xì)胞、肺、肝、腎臟和心臟等組織細(xì)胞中〔11〕，在膿毒癥心肌病大鼠模型中，心臟組織細(xì)胞均表達(dá)C5a受體，并推測(cè)C5a受體為C5a誘導(dǎo)心功能受損提供支持〔12〕。使用C3a和C5a抗體可明顯減少中性粒細(xì)胞在心肌局部的聚集，減輕中性粒細(xì)胞活化對(duì)心肌細(xì)胞的損傷〔13〕，中性粒細(xì)胞活化是心肌缺血再灌注損傷的重要細(xì)胞機(jī)制之一。C5a也可誘導(dǎo)人體細(xì)胞合成和釋放腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和IL-8等細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子亦能調(diào)節(jié)C5a的產(chǎn)生，具有協(xié)同作用。

2.2細(xì)胞因子合成增多 ①TNF-α可直接或間接引起心肌損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、心肌收縮和舒張功能障礙〔14〕。IL-1是早期炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)之一，是由TNF-α刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生，可引起心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)Ca2+濃度降低，抑制心肌收縮力，同時(shí)二者具有協(xié)同作用。②IL-6亦參與急性期膿毒癥心肌損傷，Pathan等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞IL-6表達(dá)量與心功能改變程度相一致。③膿毒癥心肌病時(shí)產(chǎn)生的一氧化氮(NO)可通過(guò)多種途徑干擾心肌細(xì)胞Ca2+代謝，從而影響心肌細(xì)胞的功能。但高濃度NO也可以通過(guò)血管舒張、釋放促炎細(xì)胞因子引起心肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致心功能不全，同時(shí)研究〔16〕表明使用NO合酶抑制劑可使受損心肌細(xì)胞功能部分恢復(fù)。

2.3腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活 近年來(lái)RAS在膿毒癥心肌病中的發(fā)病機(jī)制受到廣泛關(guān)注，膿毒癥時(shí)，老年患者由于基礎(chǔ)疾病多(如高血壓等)導(dǎo)致身體功能改變，心肌局部RAS系統(tǒng)參與血管緊張和血流量的調(diào)節(jié)，心肌組織血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性增高，造成腎素、血管緊張素合成增多，并調(diào)節(jié)心肌收縮功能，進(jìn)一步加重心肌缺血、缺氧及缺血-再灌注損傷。隨著近年來(lái)對(duì)膿毒癥研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)將膿毒癥描述為由感染引起的失控性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的器官功能不全更為確切〔17〕。

2.4p38/核因子(NF)-κB信號(hào)通路作用 膿毒癥血漿可促使心肌細(xì)胞向炎性轉(zhuǎn)化，Yang等〔18〕研究表明，p38/NF-κB信號(hào)通路在膿毒癥誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促炎癥型過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在心力衰竭動(dòng)物模型分離的成年大鼠心室肌細(xì)胞(ARVMs)中，該通路可降低肌絲與肌鈣蛋白的敏感性，誘導(dǎo)負(fù)性肌力作用。

2.5兒茶酚胺在膿毒癥心肌病發(fā)揮的作用 兒茶酚胺在體內(nèi)主要參與中樞的情感和心血管系統(tǒng)的活性，血漿超生理劑量的兒茶酚胺可通過(guò)負(fù)性肌力、心肌毒性、干擾心肌代謝及導(dǎo)致冠脈痙攣等作用導(dǎo)致心肌耗氧量增加及肌小節(jié)壞死。另外，高濃度的兒茶酚胺也可以通過(guò)環(huán)磷酸腺苷(AMP)依賴的蛋白激酶介導(dǎo)引起心肌細(xì)胞鈣離子超載，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙〔19〕。并且兒茶酚胺可導(dǎo)致氧自由基增多，從而影響心肌細(xì)胞膜上的鈉鈣交換體，引起鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣超載，因此，心肌細(xì)胞鈣超載是血漿高水平兒茶酚胺產(chǎn)生心臟毒性的一個(gè)重要機(jī)制。

3 臨床診斷

3.1生物學(xué)標(biāo)志物 腦鈉肽(BNP)主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌，膿毒癥心肌病時(shí)可出現(xiàn)BNP水平升高，但單純的BNP升高不能作為膿毒癥心肌病的診斷依據(jù)，當(dāng)出現(xiàn)BNP明顯增高時(shí)需行超聲檢查以明確是否存在膿毒癥心肌病。心肌損傷標(biāo)志物，肌鈣蛋白是心肌細(xì)胞中的特異性調(diào)節(jié)蛋白，對(duì)心肌細(xì)胞損傷有高度的敏感性和特異性。Bouhemad等〔20〕在45例感染性休克患者中測(cè)得LVEF值與肌鈣蛋白水平相關(guān)。此后相關(guān)研究〔21〕中亦證實(shí)肌鈣蛋白和超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)的心功能不全具有良好相關(guān)性。

3.2心臟彩超 超聲心動(dòng)圖是臨床應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)心功能的無(wú)創(chuàng)檢查方法，亦是目前診斷膿毒癥心肌病的金標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際上常用二尖瓣瓣口舒張?jiān)缙谘鞣逯盗魉?E)和二尖瓣側(cè)壁瓣環(huán)處舒張?jiān)缙诜逯盗魉?E′)表示，E/E′>15 cm/s或者E′<8 cm/s來(lái)提示左室舒張功能障礙〔22〕。但也有其局限性，與操作者技術(shù)及不能提供連續(xù)血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)。

3.3冠脈造影 對(duì)于疑似膿毒癥心肌病患者，無(wú)明顯禁忌證者均可行冠脈造影響檢查，隨著社會(huì)的發(fā)展及生活方式的改變，多數(shù)老年患者均存在動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，因此造影過(guò)程中發(fā)現(xiàn)不存在有意義的狹窄均因考慮該病可能性。

4 鑒別診斷

膿毒癥心肌病與其他非特殊類型的心肌病不難鑒別，但應(yīng)激性心肌病在發(fā)病機(jī)制上與其有著相似之處，如：兒茶酚胺在膿毒癥心肌病和應(yīng)激性心肌病中起重要作用。不同之處在于：①多支冠狀動(dòng)脈痙攣及功能異常；②雌激素缺乏；應(yīng)激性心肌病好發(fā)于絕經(jīng)后女性；③研究顯示，飽和脂肪酸可損傷心肌細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、肝細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞引起細(xì)胞凋亡〔23〕；④神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常；⑤β2腎上腺素能受體信號(hào)通路(β2AR)改變。

5 臨床治療

5.1控制感染及液體復(fù)蘇 在有效的液體復(fù)蘇同時(shí)，應(yīng)積極尋找感染源，以期有效控制感染的擴(kuò)散。同時(shí)重癥感染、感染性休克患者存在相對(duì)或絕對(duì)血容量不足，快速有效的液體復(fù)蘇能起到良好的效果，但對(duì)于老年膿毒癥心肌病患者，液體復(fù)蘇效果有限，單純液體復(fù)蘇無(wú)法恢復(fù)左室功能，甚至?xí)又匦墓δ懿蝗?，因此?duì)于膿毒癥心肌病患者應(yīng)用何種液體復(fù)蘇仍存在較大爭(zhēng)議，Hogue等〔24〕研究不同類型液體復(fù)蘇對(duì)膿毒癥心肌病小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)白蛋白和高滲生理鹽水對(duì)小鼠心臟具有保護(hù)作用，但哪種液體復(fù)蘇有利于膿毒癥心肌病仍需要進(jìn)一步研究。

5.2正性肌力藥 多巴酚丁胺、左西孟旦、米力農(nóng)等均具有增強(qiáng)心肌收縮力的作用。前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥心肌病患者中，在多巴酚丁胺效果不佳時(shí)，使用左西孟旦可以增加心輸出量和LVEF，降低肺動(dòng)脈楔壓和乳酸水平，改善全身和局部的組織灌注〔25〕。但由于米力農(nóng)血管擴(kuò)張作用和缺乏強(qiáng)的陽(yáng)性數(shù)據(jù)，不推薦用于治療膿毒癥心肌病。對(duì)于膿毒癥心肌病患者出現(xiàn)明顯血流動(dòng)力學(xué)障礙時(shí)，可應(yīng)用主動(dòng)脈球囊反搏(IABP)及體外膜肺氧合(ECMO)促進(jìn)機(jī)體血液循環(huán)。

5.3β受體阻滯劑在膿毒癥心肌病中的應(yīng)用 雖然交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺在膿毒癥心肌病發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但仍不能明確β受體阻滯劑在治療老年患者膿毒癥心肌病的作用效果，目前關(guān)于β受體阻滯劑用于老年膿毒癥心肌病患者的治療仍存在很大的爭(zhēng)議。