呼出氣一氧化氮與支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊關(guān)系的研究進(jìn)展

孫健，沈巨信

支氣管哮喘（簡稱哮喘）和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是兩種常見的慢性氣道炎癥性疾病。兩者氣道炎癥的性質(zhì)并不相同，但部分患者卻存在兩者并存的狀態(tài)，這種情況稱之為支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）。研究發(fā)現(xiàn)，ACO發(fā)病并非罕見，相對于單純哮喘或COPD，ACO患者更易出現(xiàn)呼吸困難及急性加重［1-2］，故而增加醫(yī)療花費［3］，降低生活質(zhì)量［4］。因此正確認(rèn)識ACO，尋找最佳的疾病防治手段，對改善患者健康狀況、減輕社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有重要的現(xiàn)實意義。

ACO病因未明，與單純的哮喘或COPD類似，其本質(zhì)是一種慢性氣道炎癥性疾病。因此尋找便捷的氣道炎性標(biāo)志物來監(jiān)測氣道炎癥水平并評估病情，進(jìn)而用于指導(dǎo)治療，對疾病的長期管理具有重要的臨床意義。呼出氣一氧化氮（FeNO）是近年來發(fā)展起來的一項新的無創(chuàng)氣道炎癥檢測技術(shù)，具有定量、安全、便捷及完全可重復(fù)測定的優(yōu)點，研究證實，F(xiàn)eNO與嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥密切相關(guān)，從而廣泛運用于哮喘的病情評估［5］。然而近年來已有大量研究顯示，F(xiàn)eNO除了與哮喘相關(guān)，還與ACO患者的慢性氣道炎癥相關(guān)［6-10］。本文就FeNO與ACO關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述，以期為臨床醫(yī)生對ACO的診斷提供借鑒。

1 ACO的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 ACO的定義 2014年全球慢性阻塞性肺疾病倡議（GOLD）和全球哮喘防治倡議（GINA）首次明確提出支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病綜合征（ACOS）的概念，并聯(lián)合將之定義為持續(xù)氣流受限伴有部分哮喘特征及部分COPD特征的一組臨床綜合征，同時，GINA也指出ACOS并不是一種單一的疾病，尚不能提供ACOS的精確定義，但提供了一種階梯式方法對其識別［11］。2017年GINA委員會為避免將ACOS誤解為一種單一的疾病，故將之更名為ACO，并指出目前關(guān)于ACO的研究數(shù)據(jù)非常有限，尚缺乏這類患者的臨床資料，建議進(jìn)行更多的臨床研究明確其臨床特征及潛在的發(fā)病機(jī)制，以利于更好地控制ACO［12］。

1.2 ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前，臨床上仍缺乏ACO確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往文獻(xiàn)報道所采用的ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在很大差異，而GINA所推薦的階梯式方法對識別這類患者的臨床可操作性并不強(qiáng)［13］。但近年來各國對ACO的研究和認(rèn)識正逐漸深入，2013年西班牙肺病學(xué)會發(fā)布的COPD防治指南（簡稱西班牙指南）［14］將ACO作為一種COPD的表型進(jìn)行分類，稱之為COPD-哮喘混合型（Mixed COPD-asthma phenotype），并首次提出了這類患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）支氣管舒張試驗強(qiáng)陽性〔第1秒用力呼氣末容積（FEV1）增加＞15%，且＞400 ml〕；（2）痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)增多；（3）既往有哮喘史。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）總免疫球蛋白E（IgE）水平明顯升高；（2）個人過敏史；（3）至少2次支氣管舒張試驗陽性（FEV1增加＞12%，且＞200 ml）。推薦滿足2條主要標(biāo)準(zhǔn)或1條主要標(biāo)準(zhǔn)+2條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。2017年，西班牙指南將ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)簡化如下：（1）COPD患者同時符合目前指南規(guī)定的哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）COPD患者同時具有支持診斷哮喘的臨床特征〔如支氣管舒張試驗強(qiáng)陽性（FEV1增加＞400 ml，且改善率＞15%），和/或外周血嗜酸粒細(xì)胞＞300個/mm3〕，符合二者之一即可診斷為ACO［15］。此外有會議記錄提出了ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞40歲，存在持續(xù)的氣流受限；（2）有10年以上的吸煙史或同等的空氣污染暴露史；（3）40歲前曾患哮喘或吸入氣管擴(kuò)張劑后FEV1增加＞400 ml。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）過敏史或過敏性鼻炎史；（2）肺功能2次及以上FEV1較基線增加≥200 ml，同時改善率≥12%；（3）外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)≥0.3×109/L。推薦滿足3條主要標(biāo)準(zhǔn)加至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷［13］。

盡管目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但綜合上述文獻(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)各種標(biāo)準(zhǔn)事實上大同小異，歸納后可以總結(jié)出ACO的3個關(guān)鍵特征：（1）存在持續(xù)氣流受限；（2）有吸煙或生物燃料接觸史；（3）曾患哮喘或目前診斷為哮喘。掌握這些特征可能有助于臨床更好地識別ACO患者。

2 ACO流行病學(xué)

由于既往采用了多種不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且研究病例來源于不同的基礎(chǔ)人群及不同年齡人群，因此研究報道ACO的流行病學(xué)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)很大的差異［16］。ZEKI等［17］報道美國ACO發(fā)病率為15%～25%。與之類似，COSIO等［18］報道，在西班牙ACO患者約占COPD人群的15%。GIBSON等［19］報道顯示ACO約占所有阻塞性氣道疾病患者的20%。日本MATSUMOTO等［20］曾報道在老年人群中，COPD約為8.4%，而其中ACO約占COPD的1/3。HARADA等［21］回顧性分析了2000—2012年日本2 214例因哮喘就診的650例患者，發(fā)現(xiàn)ACO在哮喘人群中發(fā)病率為27.1%。一項Meta分析匯總了17項臨床研究，估算ACO占非住院COPD人群的27%〔95%CI（0.16，0.38），P＜0.001〕［22］。研究顯示，ACO發(fā)病率還與年齡相關(guān)，隨年齡增大而增加［23-24］。SORINO等［23］研究顯示在65歲以上人群中，ACO發(fā)病率為11.1%。意大利DE MARCO 等［24］曾報道 20～44、45～64、65～84 歲人群中 ACO的發(fā)病率依次為1.6%、2.1%、4.5%。

ACO病死率報道并不一致，有文獻(xiàn)報道ACO病死率較單純COPD及哮喘高［25］。HARADA等［21］研究顯示，ACO患者惡性腫瘤發(fā)生率更高，相對于單純哮喘患者，ACO病死率更高，全死因分析顯示其最常見的死因為肺炎。HUANG等［26］研究顯示在40年的隨訪期間，ACO患者病死率大約為單純哮喘患者的2倍，而其病死率高的原因與肺功能受損高度相關(guān)。與上述研究不同，SORINO等［23］回顧性分析了一組年齡＞65歲人群的15年隨訪資料，發(fā)現(xiàn)在此組隨訪人群中，ACO中位生存時間約為9.1年，其全死因病死率為7.17/100人年，相對于正常人群的死亡比為1.83，輕度低于COPD，而高于單純哮喘。而YAMAUCHI等［27］研究顯示ACO病死率為2.3%，明顯低于單純COPD患者（9.7%）。國內(nèi)一項小樣本研究也顯示，單純COPD患者病死率較ACO患者更高〔HR=3.932，95%CI（1.083，19.755），P＜0.046〕［28］。這可能與各研究涉及的人群基數(shù)不同或采用了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，因此需要更多的RCT研究明確其流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

3 FeNO與慢性氣道炎癥

近年來，無創(chuàng)氣道炎癥檢測技術(shù)的深入開展，極大地推動了氣道炎癥的研究水平，使得呼出氣體組分的研究受到關(guān)注。FeNO檢測是近年來發(fā)展起來的一項無創(chuàng)氣道炎癥檢測技術(shù)。FeNO是由呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的氣體信號分子，其由3種不同的合成酶產(chǎn)生，分別為神經(jīng)型NO合成酶（nNOS），內(nèi)皮型NO合成酶（eNOS）和誘導(dǎo)型NO合成酶（iNOS）。在各種內(nèi)源性炎性遞質(zhì)（如細(xì)胞因子）和外源性刺激物（如細(xì)菌毒素、病毒、環(huán)境污染物等）作用下iNOS表達(dá)上調(diào)，合成并產(chǎn)生NO，調(diào)節(jié)氣道及血管功能［29］。因此，iNOS表達(dá)上調(diào)常被認(rèn)為是慢性氣道炎癥患者FeNO上升的主要原因［30］。

2011 年美國胸科協(xié)會（ATS）發(fā)布指南，肯定了FeNO作為氣道炎性標(biāo)志物的價值［31］。近20年來，F(xiàn)eNO技術(shù)迅速被推廣并用于臨床，已有大量的文獻(xiàn)報道其在呼吸道疾病診治中的價值［5-10，31-36］。

目前FeNO已在臨床上用于嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥的診斷及慢性氣道炎癥性疾病激素治療反應(yīng)性的評估［31］。由于哮喘與嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥密切相關(guān)，故而既往FeNO主要用于哮喘的診斷及評估。然而近年來研究顯示，F(xiàn)eNO除了與哮喘相關(guān)，還與其他的氣道慢性疾病相關(guān)［6］。KALININA等［37］曾比較了哮喘、COPD、ACO患者的氣道炎癥特征，發(fā)現(xiàn)相比單純COPD患者，ACO患者外周血IgE水平升高，Th2型相關(guān)細(xì)胞因子〔腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）-4〕水平明顯升高，而Th2型炎癥相關(guān)細(xì)胞因子〔干擾素γ（IFN-γ）〕水平偏低，意味著Th2型免疫應(yīng)答被激活，也提示該類患者氣道炎癥類型可能更接近哮喘患者，這就意味著FeNO可作為一種潛在的生物標(biāo)志物而用于評估ACO患者的氣道炎性水平。

4 FeNO對輔助診斷ACO的價值

DONOHUE等［7］曾將ACO患者作為COPD一種表型進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示，相比其他COPD表型，ACO患者FeNO明顯偏高。與之類似，ALCáZAR-NAVARRETE等［8］研究也發(fā)現(xiàn)，不同COPD表型患者的FeNO水平不同，相對于其他COPD表型，ACO患者FeNO水平明顯偏高，并認(rèn)為FeNO可能是區(qū)分COPD不同表型的一種生物標(biāo)志物。KOBAYASHI等［9］募集了257例COPD患者，發(fā)現(xiàn)其中有37例符合ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨后將之分為ACO組及非ACO組，結(jié)果顯示，相對于非ACO組，ACO組患者的FeNO、外周血嗜酸粒細(xì)胞、血清IgE水平均升高，從而提出FeNO、外周血嗜酸粒細(xì)胞、血清IgE水平可用作診斷ACO的生物標(biāo)志物。國內(nèi)CHEN等［10］研究也顯示，ACO患者FeNO水平明顯高于COPD患者。鄧玎玎等［38］比較了哮喘、ACO、COPD患者的FeNO水平后發(fā)現(xiàn)，3組患者FeNO水平兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為監(jiān)測FeNO水平有助于鑒別ACO、COPD和哮喘患者，以FeNO＞29 μg/L為界值有利于從COPD中區(qū)分出ACO患者。TAMADA等［39］首次嘗試?yán)肍eNO和血清IgE這兩種生物標(biāo)志物在COPD人群中診斷ACO，發(fā)現(xiàn)如果以FeNO＞35 μg/L為界值，ACO在COPD中發(fā)病率為16.3%，如果同時以FeNO＞35 μg/L及IgE≥173為標(biāo)準(zhǔn)，則ACO發(fā)病率為7.8%。上述研究顯示，F(xiàn)eNO有可能作為一種生物標(biāo)志物而用于ACO的診斷。

5 監(jiān)測FeNO對ACO管理的作用

ACO患者的病情復(fù)雜，導(dǎo)致其治療選擇困難，由于以往大部分臨床研究將ACO患者排除在外，所以其相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)也很少。GINA及GOLD指南對COPD患者的藥物推薦在ACO患者中存在一定的矛盾：如吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）是被推薦用于降低哮喘急性發(fā)作和死亡風(fēng)險的基礎(chǔ)用藥，但卻只用于反復(fù)急性發(fā)作的C組或D組COPD患者［40］；目前GINA對ACO推薦的基礎(chǔ)治療是長效支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合ICS（LABA+ICS）［12］，但很少有文獻(xiàn)報道關(guān)于ICS的治療劑量、疾病如何監(jiān)測及如何調(diào)整用藥。

ISHIURA等［41］曾對比了糠酸氟替卡松/維蘭特羅（200/25 μg）1次/d給藥及丙酸氟替卡松/沙美特羅（500/50 μg）2次/d給藥治療ACO的差異，發(fā)現(xiàn)兩種藥物對ACO患者的肺功能、FeNO、慢性阻塞性肺疾病評估測試評分（CAT評分）及哮喘控制測試評分（ACT評分）無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。但由于糠酸氟替卡松與丙酸氟替卡松本身存在藥物屬性及體內(nèi)代謝的差異，因此難以確定ICS藥物劑量與FeNO的量效關(guān)系。FENG等［42］將ACO患者根據(jù)COPD的嚴(yán)重程度分為輕、中、重、極重4個亞組，以ICS（布地奈德2 mg，3次/d）吸入治療6個月，比較治療前后的FeNO水平后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO水平與ACO的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，經(jīng)ICS治療后各亞組FeNO水平均較前明顯下降，從而認(rèn)為FeNO能夠準(zhǔn)確預(yù)測ICS治療ACO的療效。國內(nèi)陳瓊琰等［43］曾將ACO患者根據(jù)FeNO水平分為高水平FeNO組及中水平FeNO組，分別在布地奈德/福莫特羅（160 μg/4.5 μg，1吸，2次/d）治療基礎(chǔ)上加或不加酮替芬口服，結(jié)果顯示，各組經(jīng)治療后FeNO水平均較前下降，而高FeNO水平組患者加用酮替芬療效更好，F(xiàn)eNO水平下降更多，肺功能改善更佳，探索了ACO治療的新手段。

但由于上述研究樣本量均偏少，很難外推到其他ACO患者。因此，需要更多RCT研究來進(jìn)一步明確根據(jù)FeNO水平調(diào)整ACO患者ICS治療劑量的可行性并進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。由于FeNO具有潛在的預(yù)測激素治療反應(yīng)性的特點，因此其已經(jīng)被部分學(xué)者推薦用于評估ACO患者治療療效［44］。

6 其他生物標(biāo)志物在ACO診治中的作用

其他一些炎性標(biāo)志物也用于ACO的研究，GAO等［45］曾檢測了COPD、哮喘及ACO患者誘導(dǎo)痰中IL-6、IL-13、髓過氧化物酶（MPO）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）、殼多糖酶樣蛋白（YKL-40）水平，結(jié)果顯示只有NGAL水平在COPD、哮喘、ACO患者兩兩之間呈現(xiàn)異常，提示NGAL可能有利于診斷ACO。FENG等［42］曾測定了ACO患者經(jīng)ICS治療前后的FeNO及痰MPO、NGAL、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)和血漿中IgE、NGAL、表面活性蛋白A（SP-A）等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ICS治療后痰MPO、NGAL、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)及血漿IgE下降，提示這幾個指標(biāo)可能可以作為判斷ACO患者ICS療效的生物標(biāo)志物。CARPAGNANO等［46］曾測定了哮喘、COPD、ACO患者及健康對照者呼出氣冷凝液（EBC）中線粒體DNA（MtDNA），發(fā)現(xiàn)3組患者EBC中MtDNA均較健康對照者高，且COPD、ACO患者EBC中MtDNA較哮喘患者高。有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)，利用不同診斷標(biāo)準(zhǔn)（西班牙標(biāo)準(zhǔn)和GINA標(biāo)準(zhǔn)）診斷的ACO患者EBC中MtDNA明顯不同，西班牙標(biāo)準(zhǔn)ACO患者明顯高于GINA標(biāo)準(zhǔn)患者。但因該研究病例數(shù)較少，因此需要更多研究來進(jìn)一步證明EBC中MtDNA對ACO患者的價值。而外周血及體液檢測炎性細(xì)胞及炎性遞質(zhì)，由于很難真實反映氣道炎癥，故可能在評價氣道炎癥方面的作用不大［47］。

7 展望

ACO患者在臨床上越來越多見，但其病因、發(fā)病機(jī)制等方面仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，F(xiàn)eNO作為一種完全無創(chuàng)、簡便易測的氣道炎癥生物標(biāo)志物，其在慢性氣道疾病中的價值毋庸置疑。盡管目前臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FeNO與ACO密切相關(guān)，但其在ACO患者中的真正價值仍未完全明確，如FeNO能否像預(yù)測哮喘一樣預(yù)測ACO患者的未來風(fēng)險，F(xiàn)eNO水平正常的ACO患者如何選擇藥物，F(xiàn)eNO能否幫助ACO患者選擇最佳的藥物控制劑量等，均亟待更多研究來進(jìn)一步加以論證。