肺腺癌浸潤前及微浸潤病變的臨床特點(diǎn)分析

崔丹萍，齊激揚(yáng)，何海青

原發(fā)性支氣管肺癌（以下簡稱肺癌）是世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。肺癌增長快，預(yù)后差，發(fā)病呈顯著升高趨勢，已成為最常見的肺癌組織學(xué)類型[1-2]。肺腺癌在臨床、影像、分子生物學(xué)及病理方面都存在明顯的異質(zhì)性。過去的肺腺癌分類已不能適應(yīng)當(dāng)前對該病的研究進(jìn)展。在這樣的形勢下，2011年國際肺癌研究學(xué)會發(fā)表了關(guān)于肺腺癌國際多學(xué)科新分類，首次提出了浸潤前病變（不典型腺瘤樣增生、原位腺癌）及微浸潤腺癌的新分類及標(biāo)準(zhǔn)。為深入探討早期肺腺癌的臨床特點(diǎn)，本文根據(jù)肺腺癌新的分類標(biāo)準(zhǔn)，對近年本院診治的肺腺癌浸潤前病變及微浸潤病變患者臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析研究，以提高早期肺腺癌的識別和診治水平?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集 2012年 1月至2016年1月浙江省臺州醫(yī)院收治的經(jīng)胸腔鏡手術(shù)及組織病理學(xué)確診的83例不典型腺瘤樣增生（AAH）、原位腺癌（AIS）及微浸潤腺癌（MIA）患者。其中男27例，女56例；年齡31～79歲，平均（56.53±10.19）歲；職業(yè)：農(nóng)民58例，工人19例，其他6例。56例女性患者均無吸煙嗜好，其中48例患者的家庭成員中有嗜煙史；27例男性患者中有嗜煙史者20例，吸煙指數(shù)為 10～ 100包/年，平均（43.35±32.28）包/年。有肺外惡性腫瘤手術(shù)史9例，術(shù)后病程6～15年，平均（8.62±3.44）年。直系親屬有惡性腫瘤家族史19例，其中肺癌家族史6例。合并高血壓病27例，動脈粥樣硬化、肺氣腫各8例，糖尿病6例，消化道息肉、肺部感染、甲狀腺結(jié)節(jié)、子宮肌瘤各5例，其他6例。

1.2 方法 對患者的癥狀、體征、影像學(xué)改變、手術(shù)所見及病理變化等臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并對其預(yù)后進(jìn)行隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組比較采用方差分析，組間多重比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 83例患者中，有60例（72.29%）在健康查體中發(fā)現(xiàn)；23例（27.71%）因呼吸道癥狀就診時(shí)確診，其中表現(xiàn)為咳嗽、咳痰19例（82.61%），胸痛5例（21.74%），胸悶、咯血各4例（17.39%）。所有患者均無明顯肺部體征。83例患者自發(fā)現(xiàn)異常至手術(shù)，最短2 d，最長6年，中位時(shí)間為3個(gè)月。其中病程＞12個(gè)月23例，平均（2.13±1.52）年；病程1～12個(gè)月35例，平均（3.82±2.61）個(gè)月；病程＜1個(gè)月 25 例，平均（10.92±5.84）d。

術(shù)后病理證實(shí)為單一病灶者 71例（85.54%），其中MIA 37例（52.11%），AIS 22例（30.99%），AAH12例（16.90%）；多病灶者12例（14.46%），其中MIA+AIS 9例（75.00%），MIA+AIS+AAH、AIS+AAH及AIS+神經(jīng)內(nèi)分泌瘤者各1例（8.33%）。

2.2 影像學(xué)變化 83例均進(jìn)行常規(guī)肺CT掃描，和/或高分辨肺CT掃描，部分進(jìn)一步行肺內(nèi)結(jié)節(jié)靶向掃描和/或 PETCT檢查。83例共取得95個(gè)結(jié)節(jié)。所有患者肺CT增強(qiáng)提示病灶均無明顯強(qiáng)化改變。影像學(xué)變化重點(diǎn)分析CT影像上肺內(nèi)病灶的大小、位置及形態(tài)特征。病灶以右肺，特別是右上肺的比例較高，但肺癌不同病理學(xué)類型在肺內(nèi)的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），不同類型間外形征象、邊緣征象、界面、密度、空泡征及供血血管征差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。不同類型腫瘤病灶結(jié)節(jié)在影像、手術(shù)探查及病理標(biāo)本中的大小差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

2.3 手術(shù)方案選擇 本組均選擇胸腔鏡下手術(shù)切除術(shù)。52例（62.65%）經(jīng)胸腔鏡行肺癌根治術(shù)，其中MIA30例，AIS 15例，多病灶7例；13例（15.66%）經(jīng)胸腔鏡行肺段切除術(shù)，其中MIA6例，AIS 1例，AAH 5例，多病灶1例；18例（21.69%）經(jīng)胸腔鏡行肺結(jié)節(jié)楔型切除術(shù)，其中MIA1例，AIS 6例，AAH7例，多病灶4例。

2.4 病理學(xué)變化 所有患者術(shù)后均經(jīng)病理確診。取得有效肺腺癌病灶95個(gè)，其中大體標(biāo)本呈灰白色59個(gè)（62.11%）、灰紅色23個(gè)（24.21%）、灰褐色13個(gè)（13.68%）。光鏡下，AAH主要表現(xiàn)為上皮細(xì)胞的不典型增生改變。MIA及AIS光鏡下的改變特點(diǎn)見表3。送檢病理均見淋巴結(jié)反應(yīng)性增生改變，但未發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)、胸膜侵犯及脈管癌栓等。在乳頭狀生長結(jié)構(gòu)中，MIA有2例，AIS中有1例有微乳頭狀結(jié)構(gòu)改變。

免疫組化檢查：甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）陽性11例，新天門冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）陽性7例，細(xì)胞角蛋白7（CK7）陽性 3例，核增殖指數(shù)（Ki-67）陽性11例，表皮生長因子受體（EGFR）陽性1例。

2.5 實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)檢查 83例患者中腫瘤指標(biāo)異常28例（33.73%），其中NSE升高15例（18.07%），CEA及CA125升高各4例（4.82%），CyFA21-1及SCC升高各2例（2.41%），糖CA19-9升高1例（1.20%）。另外 PET-CT檢查中肺部結(jié)節(jié)均無代謝異常改變，纖維支氣管鏡檢查未見明顯異常。

2.6 預(yù)后及隨訪 本組83例早期肺腺癌患者術(shù)后隨訪16～ 60個(gè)月，平均（40.12±11.36）個(gè)月，尚未發(fā)現(xiàn)有肺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

目前肺腺癌是最常見的肺癌病理學(xué)類型[2]。本組83例患者中，女性、非吸煙者及低齡患者比例較高，與近年肺癌流行病學(xué)變化趨勢相仿。臨床癥狀體征基本缺如，高達(dá)72.29%的患者在查肺CT時(shí)發(fā)現(xiàn)。提示肺CT篩查是發(fā)現(xiàn)早期肺癌的重要措施。早期肺腺癌肺CT上常表現(xiàn)為肺內(nèi)毛玻璃樣結(jié)節(jié)（GGO）[3]，文獻(xiàn)報(bào)道GGO惡性率高達(dá)59%～73%[4]，但GGO也見于炎癥、出血等良性病變。其定性診斷是目前臨床的重要課題。

有研究表明，結(jié)節(jié)的大小與病灶的惡性風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[5]，大結(jié)節(jié)惡性率明顯高于小結(jié)節(jié)[5-6]。本組從肺CT、手術(shù)探查及病理大體標(biāo)本等3個(gè)層面測量的大小與體積分析提示，MIA、AIS及AAH的病灶大小與體積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。提示對病灶大小及體積的觀察有助于對其性質(zhì)的判斷。CT上病灶的外形、邊緣、密度、內(nèi)部及鄰近結(jié)構(gòu)的改變以MIA較多變，而AIS及AAH則以純毛玻璃樣結(jié)節(jié)（pGGO）多見。在CT隨訪中，需注意對結(jié)節(jié)密度、邊緣及大小的觀察，對發(fā)展較慢的病灶，亦須觀察隨訪。

表1 83例患者的肺部結(jié)節(jié)CT表現(xiàn) 個(gè)（%）

表2 腫瘤病灶結(jié)節(jié)在影像、手術(shù)探查及病理標(biāo)本中的大小變化

表3 MIA及AIS患者光鏡下病理變化特點(diǎn) 個(gè)（%）

肺腺癌中不同亞型間的預(yù)后各不相同。肺腺癌中微乳頭結(jié)構(gòu)成分提示腫瘤高侵襲轉(zhuǎn)移行為，是影響預(yù)后的重要因素。預(yù)后以貼壁生長為主型較好，微乳頭為主型最差[7]。本組患者主要為貼壁生長為主型，其中微乳頭狀結(jié)構(gòu)者僅3例，相對比例較低，原因不詳。

臨床Ⅰ期肺腺癌，有認(rèn)為首選胸腔鏡下肺葉切除，而病灶＜2 cm者，則肺段切除優(yōu)于肺葉切除[8]。本組全部選擇胸腔鏡下手術(shù)，具體術(shù)式根據(jù)術(shù)前評估優(yōu)化選擇。其中多病灶患者有18例同期對多病灶進(jìn)行切除，12例多結(jié)節(jié)均為肺腺癌病灶，6例為肺腺癌病灶伴良性結(jié)節(jié)。這種獨(dú)立病灶及多形態(tài)病理改變并存，其發(fā)生、發(fā)展的原理、臨床意義及預(yù)后的關(guān)系，尚有待進(jìn)一步闡明，應(yīng)在手術(shù)時(shí)注意甄別及合理處置。

我國肺癌5年生存率約15.6%[9]，早期肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率為9.54%，復(fù)發(fā)時(shí)間為3 ～46 個(gè)月，平均（22.8±10.3）個(gè)月[10]。本組早期肺腺癌患者均在肺CT篩查中發(fā)現(xiàn)并治療，平均隨訪（40.12±11.36）個(gè)月，尚未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)者。提示早期診斷及手術(shù)治療有利于改善肺腺癌患者的預(yù)后。對肺CT上可疑肺結(jié)節(jié)需注重對其進(jìn)行多種形態(tài)學(xué)特征的綜合分析及隨訪，對肺腺癌高度可疑的肺內(nèi)結(jié)節(jié)灶，應(yīng)選擇胸腔鏡下手術(shù)切除。