蓮必治注射液致急性腎損害3例病例報道

王麗麗　趙漢毅　王小榮　劉建平

[摘要]本文報道了我院收治的3例肺部感染使用蓮必治注射液出現(xiàn)腎損害的病例，排除患者在應(yīng)用蓮必治注射液治療前腎病史后，對其導(dǎo)致腎損害的原因進行了分析。在治療中，針對3例患者腎損害的程度不同，醫(yī)師立即停用蓮必治注射液，對癥支持治療后，腎功能恢復(fù)正常。在臨床應(yīng)用蓮必治注射液時，應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，辨證施治，仔細(xì)詢問過敏史;醫(yī)師在用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測腎功能等相關(guān)指標(biāo)，若發(fā)現(xiàn)腎損害，應(yīng)立即停用藥物，及時采取治療措施。

[關(guān)鍵詞]蓮必治注射液;急性腎損害;肌酐升高;不良反應(yīng);合理用藥

[中圖分類號] R944.11? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（c）-0195-03

A case report about 3 cases of acute kidney damage caused by Lianbizhi Injection

WANG Li-li1? ?ZHAO Han-yi2? ?WANG Xiao-rong2? ?LIU Jian-ping1

1. Department of Pharmacy， Beijing Jingmei Group General Hospital， Beijing? ?102300， China; 2. Department of General， Beijing Jingmei Group General Hospital， Beijing? ?102300， China

[Abstract] This paper reports 3 cases of renal damage caused by Lianbizhi Injection in our hospital. Excluding the renal disease before the treatment with Lianbizhi Injection， the causes of renal injury were analyzed. During the treatment， the doctor stopped using Lianbizhi Injection immediately according the degree of kidney damage of 3 patients， and the kidney function returned to normal after the treatment. In the clinical application of Lianbizhi Injection， the indications should be grasped strictly， and the patients should be treated according to syndrome differentiation， and the allergy history should be asked carefully. And doctors should pay attention to monitor the kidney function and other related indexes during the medication. If renal function damage is found during medication， and stopping the medication immediately when the kidney damage happened and take measures in time.

[Key words] Lianbizhi Injection; Kidney damage; Creatinine elevation; Adverse reactions; Rational drug use

蓮必治注射液是從穿心蓮葉中提取分離所得的穿心蓮內(nèi)酯與亞硫酸氫鈉發(fā)生加成反應(yīng)制得的水溶性磺酸鹽的有效單體注射液，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，臨床上由于感冒、肺炎、急性扁桃體和細(xì)菌性痢疾的治療[1]。穿心蓮注射液說明書中提示不良反應(yīng)有皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)等，少數(shù)患者可能出現(xiàn)急性腎損傷，其中腎損害的不良反應(yīng)引起國內(nèi)醫(yī)藥界關(guān)注，文獻也有相關(guān)報道[2-4]。本院近兩年內(nèi)共發(fā)現(xiàn)蓮必治注射液導(dǎo)致腎損害3例，現(xiàn)報道如下。

1病歷資料

1.1病例1

患者男性，82歲，因“咳喘3 d”于2018年6月18日入院?；颊哂?018年6月15日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴喘憋，活動后明顯，休息及吸氧后改善，非陣發(fā)性刺激性咳嗽，咳少量黃白黏痰，不易咯出，無膿臭痰及咯血，伴發(fā)熱，體溫最高38.2℃，自行應(yīng)用退燒藥后體溫降至正常，無寒顫盜汗，夜間可平臥，2018年6月17日就診于急診科，應(yīng)用抗感染解痙平喘治療后癥狀改善，急診生化示：肌酐（CREA）86 μmol/L，尿素氮（BUN）4.0 mmol/L，均正常，為進一步診治收入綜合科治療?；颊甙l(fā)病以來，精神飲食睡眠不佳，大小便如常，體重未見明顯變化。既往Ⅰ期煤工塵肺18年，慢性咳喘20年，慢性阻塞性肺病10余年，肺栓塞病史1年，“痛風(fēng)”病史，無腎病史、無食物及藥物過敏史?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果、患者病史、臨床體征等情況診斷為：①煤工塵肺合并感染;②慢性阻塞性肺疾病D組急性加重，慢性肺源性心臟病，心功能3級;③雙側(cè)肺血栓栓塞;④藥物性凝血異常;⑤痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。入院后給予頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉3 g加入0.9%氯化鈉注射100 ml靜脈滴注，2次/d;蓮必治注射液（江蘇九旭藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號201802021）0.5 g加入0.9%氯化鈉注射100 ml中靜脈滴注，1次/d。2018年6月19日復(fù)查生化示：CREA 232 μmol/L，BUN 9.29 mmol/L，血肌酐較前明顯升高，考慮與藥物有一定相關(guān)性，停用蓮必治注射液及頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉，更換為莫西沙星注射液抗感染治療，患者未有明顯不適，囑患者適當(dāng)多飲水。2018年6月22日復(fù)查急診生化示：CREA 143 μmol/L，BUN 15.0 mmol/L，血肌酐降低。2018年6月28日患者無明顯喘憋，活動耐量改善，予以出院，囑患者門診復(fù)查腎功能。2018年7月13日于門診復(fù)查急診生化：CREA 90 μmol/L，BUN 4.0 mmol/L，腎功能恢復(fù)正常;2018年8月17日再次復(fù)查急診生化：CREA 89 μmol/L，BUN 4.7 mmol/L，患者腎功能恢復(fù)正常，無不適癥狀。

1.2病例2

患者男性，77歲，因“呼吸困難15 d”于2018年5月12日入院?；颊?018年4月28日無明顯誘因出現(xiàn)喘憋，活動后明顯，休息后略有改善，伴有陣發(fā)性咳嗽，少痰，不易咳出，夜間平臥受限、有憋醒時，2018年5月11日門診就診，診斷為“煤工塵肺合并感染，胸腔積液”，為進一步診治收入綜合科?；颊咦园l(fā)病以來，睡眠差，食欲缺乏，便秘，小便如常，體重較前無明顯變化。既往煤工塵肺病史14年，高血壓1年，糖尿病1年，腦梗死6月余，高膽固醇血癥病史，右鎖骨下動脈狹窄行支架植入術(shù)3月余，心動過緩病史數(shù)年，頸椎病病史數(shù)年，無腎病史、無食物及藥物過敏史?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果、患者病史、臨床體征等情況診斷為：①煤工塵肺合并感染，右側(cè)胸腔積液;②慢性阻塞性肺疾病急性加重;③陳舊性腦梗死;④2型糖尿病;⑤高血壓病3級;⑥高膽固醇血癥合并腦動脈硬化癥;⑦頸椎病;⑧前列腺增生癥;⑨雙側(cè)頸動脈斑塊;⑩右側(cè)鎖骨下動脈支架術(shù)后，左側(cè)頸總動脈狹窄，右側(cè)頸動脈球部狹窄，右側(cè)頸外動脈狹窄;{11}反流性食管炎;{12}肝囊腫。入院后給予莫西沙星注射液0.4 g靜脈滴注，1次/d;蓮必治注射液（江蘇九旭藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號201802021）0.25 g加入0.9%氯化鈉注射100 ml靜脈滴注，1次/d。2018年5月13日生化檢查示：CREA 74 μmol/L，BUN 7.82 mmol/L，均正常。2018年5月16日，蓮必治注射液0.75 g加入0.9%氯化鈉注射100 ml靜脈滴注，1次/d。2018年5月18日復(fù)查急診生化：CREA 275 μmol/L，BUN 25.0 mmol/L，血肌酐較前明顯升高，不能排除藥物相關(guān)性損傷，故停用蓮必治注射液，囑患者適量多喝水，密切監(jiān)測腎功能變化。2018年5月22日復(fù)查急診生化：CREA 124 μmol/L，BUN 11.0 mmol/L，明顯好轉(zhuǎn)。2018年5月30日復(fù)查急診生化示：CREA 89 μmol/L，BUN 5.0 mmol/L，腎功能恢復(fù)正常。

1.3病例3

患者女性，57歲，因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱4 d”于2019年1月21日入院。患者2019年1月18日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，呈陣發(fā)性非刺激性，以晨起為著，咳少量黃白粘痰，不易咯出，伴發(fā)熱，體溫最高39.5℃，全天發(fā)熱，午后為重，偶胸憋，無胸痛等，于2019年1月20日就診急診科，診斷為“社區(qū)獲得性肺炎”予以莫西沙星注射液抗感染治療，病情稍有好轉(zhuǎn)，急診生化：CREA 97 μmol/L，BUN 4.0 mmol/L，均正常，為進一步系統(tǒng)診治收入綜合科?；颊咦园l(fā)病以來，精神尚可，食欲可，大小便如常，體重較前無明顯變化。既往體健，無腎病史，對磺胺類藥物過敏，用后出現(xiàn)皮疹?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果、患者病史、臨床體征等情況診斷為“社區(qū)獲得性肺炎”。入院后給予莫西沙星注射液0.4 g靜脈滴注，1次/d;蓮必治注射液（江蘇九旭藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號201803042）0.5 g加入0.9%氯化鈉注射250 ml靜脈滴注，1次/d。入院第2天，復(fù)查生化示：CREA? 240 μmol/L，BUN? 7.47 mmol/L，血肌酐明顯升高，患者無明顯不適癥狀，考慮患者發(fā)熱出現(xiàn)的一過性肌酐水平升高，囑患者適當(dāng)多飲水，未做特殊處理。2019年1月23日復(fù)查急診生化示：CREA 237 μmol/L，BUN 6.0 mmol/L，腎功能未能恢復(fù)，考慮與藥物有一定相關(guān)性，立即停用蓮必治注射液，并囑患者適當(dāng)多飲水。2019年1月25日復(fù)查急診生化：CREA 170 μmol/L，BUN 4.0 mmol/L，腎功能明顯好轉(zhuǎn)。2019年1月26日患者經(jīng)抗感染治療后，無咳嗽、咳痰、發(fā)熱，食欲好，睡眠可，二便正常，出院，囑其出院后復(fù)查腎功能。2019年1月29日門診復(fù)查生化：CREA 134 μmol/L，BUN? 4.22 mmol/L。2019年2月26日復(fù)查肌酐82 μmol/L，有明顯好轉(zhuǎn)，無不適癥狀。

2討論

本文3例患者分別因煤工塵肺合并感染、社區(qū)獲得性肺炎入院，應(yīng)用蓮必治注射液及抗菌藥物抗感染治療，其中2例患者聯(lián)合莫西沙星注射液，1例患者聯(lián)合應(yīng)用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉粉針，用藥2～7 d后未有明顯不適癥狀，復(fù)查發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不同程度的腎損害，以肌酐升高為主，考慮與蓮必治注射液有一定相關(guān)性，立即停用蓮必治注射液，未做特殊處理，囑患者適當(dāng)多飲水，復(fù)查腎功能，肌酐水平逐漸恢復(fù)正常。

蓮必治注射液主要成分為穿心蓮內(nèi)酯，穿心蓮苦寒降泄，既能清熱解毒，又可燥濕消腫?！稁X南采藥錄》云：“能理內(nèi)傷咳嗽”?！度荼静荨费裕骸扒鍩峤舛?，消炎退腫，治咽喉炎癥，痢疾、高熱”?？梢姳酒酚星鍩峤舛?、抗菌消炎之功，治療痢疾、喘促、乳蛾等，用于細(xì)菌性痢疾、肺炎、急性扁桃體炎。1988～2005年3月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)蓮必治注射液的病歷報告共50例，其中急性腎損害有17例，并有1例合并肝功能異常，報告顯示，急性腎損害患者發(fā)病前多無腎臟病史，單獨或聯(lián)合使用其他藥物均有病例報告[5]。蓮必治注射液說明書中描述其可能引起皮疹、頭暈、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)，少數(shù)患者可能出現(xiàn)急性腎損傷，對于腎功能不全的患者禁用，另外對于腎臟疾病患者應(yīng)用時應(yīng)慎重。蓮必治注射液引起的腎損害的特點為發(fā)病時間短，多在用藥1次后出現(xiàn)，伴隨癥狀腰酸、腰痛、部分患者尿量正常，均有肌酐、尿素氮升高，預(yù)后良好。但是對于蓮必治注射液引發(fā)腎損害具體機制尚不明確，有文獻分析其腎毒性可能存在的原因是：①與其含有共軛雙鍵的二萜內(nèi)酯類成分有關(guān)，在酸性條件下不穩(wěn)定，尤其是在腎臟分布濃度較高時，易產(chǎn)生沉淀引發(fā)腎損傷;②蓮必治本身對腎組織具有潛在毒性;③因該藥在腎臟分布濃度較高，故在應(yīng)用高濃度藥物時更易對腎臟產(chǎn)生損害;④腎小管對藥物分泌及重吸收功能較強，腎臟的逆流倍增機制，使髓質(zhì)和乳頭部藥物濃度顯著提高，大劑量、延長用藥時間、重復(fù)應(yīng)用可使腎實質(zhì)中藥物大量積聚，增加腎損害的危險性，若血流量減少，可使蓮必治注射液毒性增加;⑤個體差異，易感性不同[6-8]。另有對于蓮必治腎毒性損傷的病理學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)蓮必治對SD大鼠的腎毒性損傷部位為皮髓質(zhì)交界處和近包膜皮質(zhì)腎小管和腎間質(zhì)，損傷程度隨給藥時間延長而加重[9]。而對于昆明小鼠腎毒性機制研究表明，蓮必治主要是對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用，也有可能與缺氧有關(guān)，與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合具有協(xié)同腎毒性作用[10-17]。

本文3例患者因煤工塵肺合并感染、社區(qū)獲得性肺炎入院，應(yīng)用蓮必治注射液及抗菌藥物抗感染治療，盡管3例所用藥物不盡相同，但其中均包括蓮必治注射液，且該藥已有引起腎損害的報道，考慮腎損害可能與蓮必治注射液有關(guān)。因此在臨床應(yīng)用時，建議應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，辨證施治，仔細(xì)詢問過敏史，慎用于老年人、兒童、妊娠婦女、哺乳期婦女及腎臟疾病患者;用藥期間注意監(jiān)測腎功能等相關(guān)指標(biāo)，囑患者出現(xiàn)腰酸、水腫等不適癥狀及時反饋給醫(yī)師;本文所報道的3例不良反應(yīng)，使用濃度偏高，超出說明書推薦濃度，應(yīng)用蓮必治注射液時，其配置濃度不宜過高，滴速不宜過快，用藥期間適量多飲水，避免由于藥物濃度過高導(dǎo)致腎損害;合并用藥選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，不宜與氨基糖苷類藥物及其他可能造成腎損害的藥物合用;如果在用藥過程中發(fā)現(xiàn)腎損害，應(yīng)立即停用藥物，及時采取治療措施。

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（收稿日期2019-03-22? 本文編輯：陳文文）