模擬白塞病的骨髓增生異常綜合征2例報(bào)道并文獻(xiàn)回顧

邵 勤 張華勇 陳智勇

(重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕科,重慶400021)

白塞病(Behcet′s disease，BD)又稱為口-眼-生殖器綜合征，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及關(guān)節(jié)、消化道、肺臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等器官。流行病學(xué)調(diào)查顯示北京地區(qū)白塞病患病率為6.8/100 000[1]。由于白塞病的診斷缺乏特異性血清學(xué)指標(biāo)，主要依靠臨床表現(xiàn)，故易造成誤診。骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)自身免疫異常，模擬系統(tǒng)性血管炎的臨床表現(xiàn)，從而造成誤診誤治?，F(xiàn)將南京鼓樓醫(yī)院2017年收治的2例模擬白塞病的骨髓增生異常綜合征病例報(bào)告如下。并以“白塞病、骨髓增生異常綜合征”為檢索詞，分別在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和PubMed進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的白塞病合并骨髓增生異常綜合征的患者，與本文報(bào)道的2例進(jìn)行匯總，分析白塞病合并骨髓增生異常綜合征的病例特點(diǎn)，探討其機(jī)制，以期指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1資料 選取南京鼓樓醫(yī)院2017年收治的模擬白塞病的骨髓增生異常綜合征2例，并從文獻(xiàn)庫(kù)中檢索白塞病合并骨髓增生異常綜合征病例的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.1.1病例1 患者女，61歲，因“口腔潰瘍伴發(fā)熱、腹痛1年有余，再發(fā)3 d”于2017年1月17日入院?；颊?015年10月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)口腔潰瘍，呈多發(fā)性，伴疼痛，無(wú)發(fā)熱，無(wú)關(guān)節(jié)痛，未予診治。2016年2月因“發(fā)熱伴腹痛10 d”入住安醫(yī)大一附院，行腸鏡檢查示：回腸末端多發(fā)潰瘍性病變，活檢病理提示回腸末端黏膜慢性炎癥，診斷“克羅恩病”，予柳氮磺吡啶(1.0 g，tid)、甲潑尼龍(8 mg，qd)治療。2016年12月23日患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱，并伴發(fā)外陰潰瘍，予頭孢菌素治療無(wú)效。修正診斷為“白塞病”，予美卓樂(lè)(16 mg，qd)、羥氯喹(0.2 g，bid)、沙利度胺(50 mg，qn)治療。癥狀有所緩解。后美卓樂(lè)逐漸減量至8 mg/d，期間患者仍有間斷發(fā)熱伴腹部不適。入院3 d前患者無(wú)明顯誘因再發(fā)高熱，熱峰39℃，伴全腹痛，無(wú)嘔吐腹瀉，遂入住我院。病程中，患者無(wú)關(guān)節(jié)肌肉疼痛，無(wú)面部紅斑，無(wú)皮疹及光過(guò)敏，無(wú)口干眼干，無(wú)眼炎，無(wú)雷諾現(xiàn)象，無(wú)咯血，無(wú)胸痛，睡眠可，二便如常，訴有乏力，體重?zé)o明顯變化。入院后完善針刺反應(yīng)(-)。行腸鏡檢查示：回腸末端多發(fā)潰瘍，回盲部一小潰瘍；病理示：回腸末端慢性活動(dòng)性腸炎伴炎性滲出壞死，回盲部慢性活動(dòng)性腸炎。血常規(guī)：WBC 1.9×109L-1；Hb 65 g/L；PLT 93×109L-1；尿潛血 +；大便隱血 +；TP 50.0 g/L；TP 29.7 g/L；K+3.15 mmol/L；CRP 90.5 mg/L；ESR 87 mm/h；血清鐵5.1 μmol/L；PCT 0.20 ng/ml；CMV-DNA<500 U/ml；EB-DNA 1.77×103U/ml；Coombs試驗(yàn)(-)；結(jié)核T細(xì)胞γ干擾素(-)；ANA(-)；ENA(-)；ANCA(-)。予甲強(qiáng)龍(120 mg，qd)靜滴3 d后減量至40 mg/d，輸注洗滌紅細(xì)胞2U糾正貧血。完善骨髓穿刺+活檢術(shù)。1周后復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.5×109L-1；Hb 97 g/L；PLT 96×109L-1；ESR 44 mm/h；CRP 28 mg/L。骨髓活檢示：骨髓增生活躍，造血細(xì)胞有不同程度病態(tài)造血表現(xiàn)，建議染色體、基因檢測(cè)。染色體分析：47，XX，+8。FISH檢測(cè)示：5q31缺失(-)，7q31缺失(-)，+8(+)70%，20q12缺失(-)。MDS相關(guān)基因檢測(cè)為陽(yáng)性。診斷：骨髓增生異常綜合征。轉(zhuǎn)血液科治療。該患者病程中有口腔潰瘍、外陰潰瘍、血管表現(xiàn)，符合2014年白塞病國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)(ICBD)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分為5分。

1.1.2病例2 患者女，43歲，因“反復(fù)口腔潰瘍1年有余，外陰潰瘍5月，右眼發(fā)紅、疼痛伴發(fā)熱1月”于2017年5月12日入院?；颊?016年1月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口腔潰瘍，伴疼痛，無(wú)發(fā)熱，予對(duì)癥處理后可愈合，后反復(fù)發(fā)作。5月前出現(xiàn)外陰潰瘍伴疼痛，可自愈。1月前出現(xiàn)右眼發(fā)紅、疼痛，伴間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5℃，予托百士滴眼液治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。無(wú)皮疹，無(wú)腹痛腹瀉。既往史：2013年1月因“發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)疼痛3月”在徐州市中醫(yī)院住院治療。查：ANA 1∶1 000，Sm抗體(+)，抗核糖體P蛋白抗體(+)，抗SSA抗體(+)；抗心磷脂抗體：25.4 U/ml；24 h尿蛋白：1.55 g。胸部CT：兩肺間質(zhì)性改變伴感染，縱隔、腋窩多發(fā)淋巴結(jié)影，脾腫大。診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予甲強(qiáng)龍(80 mg，qd)靜滴3 d后逐漸減量至強(qiáng)的松(10 mg，qd)，羥氯喹(0.2 g，bid)，環(huán)磷酰胺輸注(累積8.0 g)后停用。入院查：血常規(guī)：WBC 2.7×109L-1，Hb 112 g/L，PLT 65×109L-1；CMV-DNA(-)；EB-DNA 2.58×104L-1；24小時(shí)尿蛋白 0.5 g。CRP 83.1 mg/L；ESR：122 mm/h；C3 0.77 g/L，C4 0.40 g/L，IgG 24.8 g/L，IgM 5.18 g/L；ANA 1∶300，抗SM(±)，抗核糖體P蛋白抗體(+)，抗SSA/Ro52KD(+)。胸部CT：雙下肺間質(zhì)性改變。骨髓活檢示：骨髓增生活躍，脂肪組織大致正常，粒細(xì)胞系明顯增生，中晚幼粒細(xì)胞多見(jiàn)，紅細(xì)胞系增生，巨核細(xì)胞系明顯增生，可見(jiàn)病態(tài)巨核細(xì)胞。染色體分析：46，XX。MDS-RCMD可能性大。經(jīng)血液科會(huì)診后，診斷：“①系統(tǒng)性紅斑狼瘡;②骨髓增生異常綜合征”，因MDS為低危型，以對(duì)癥治療為主。予甲強(qiáng)龍(80 mg，qd)、沙利度胺(50 mg，qn)、環(huán)孢素(50 mg，bid)治療。眼科會(huì)診予典必珠滴眼液滴眼。2周后復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.4×109L-1，Hb 96 g/L，PLT 163×109L-1，患者病情緩解出院。該患者病程中有口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼炎，符合2014年ICBD標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分為6分。

1.2研究方法 以“白塞病”與“骨髓增生異常綜合征”為檢索詞，通過(guò)CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中文文獻(xiàn)，以“Behcet′s disease”與“myelodysplastic syndrome”為檢索詞在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索。時(shí)限為2012年10月～2018年6月，篩選出診斷為BD合并MDS報(bào)道，須提供臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。與本院2017年收治的2例患者進(jìn)行匯總分析，總結(jié)上述病例的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索情況 按上述檢索條件，中文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到34例[2-4]，PubMed中檢索到24例[5-13]，我院收治2例，合計(jì)60例。

2.2一般資料 60例BD合并MDS患者，男性25例，女性35例，男女性別比為0.71∶1，年齡15～77歲，平均(45.1±15.3)歲。10～19歲3例，20～29歲9例，30～39歲8例，40～49歲21例，50～59歲14例，60～69歲3例，70～79歲2例。40～69歲患者共38例，占63.3%。BD與MDS診斷間隔時(shí)間為-12～26年。37例BD診斷先于MDS(61.7%)，12例BD與MDS同時(shí)診斷，11例MDS診斷先于BD。

2.3臨床特點(diǎn) 患者的臨床表現(xiàn)中,與BD密切相關(guān)癥狀按出現(xiàn)幾率從高到低依次為口腔潰瘍(58例)，生殖器潰瘍(38例)，皮膚癥狀包括結(jié)節(jié)紅斑、毛囊炎、丘疹性膿皰疹等(37例)，消化道損害(30例)，發(fā)熱(28例)，眼炎包括葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎(25例)，關(guān)節(jié)炎(10例)，針刺反應(yīng)陽(yáng)性(8例)，血管表現(xiàn)包括血栓、血管瘤等(5例)。與MDS密切相關(guān)癥狀按出現(xiàn)幾率從高到低依次為貧血相關(guān)表現(xiàn)(乏力、蒼白、頭昏等，32例)，感染(18例)，出血(12例)。

2.4實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn) 60例患者均出現(xiàn)血細(xì)胞減少，紅細(xì)胞+白細(xì)胞+血小板減少(31例)，紅細(xì)胞+白細(xì)胞減少(12例)，紅細(xì)胞+血小板減少(8例)，紅細(xì)胞減少(5例)，白細(xì)胞+血小板減少(3例)，白細(xì)胞減少(1例)。MDS分型最常見(jiàn)為MDS-RA(25例，64.1%)，余依次為MDS-RARS(5例)，MDS-RAEB(4例)，MDS-CMML(3例)，MDS-RAEB-t(2例)。余21例未分型。染色體檢查核型異常者43例，其中8號(hào)三體19例(44.2%)，復(fù)雜核型16例，7號(hào)單體或缺失3例，5號(hào)缺失3例，8號(hào)缺失2例，正常核型7例，未測(cè)10例。值得一提的是19例8號(hào)三體的病例中15例出現(xiàn)消化道癥狀(78.9%)。炎癥指標(biāo)方面，ESR升高20例，ESR和CRP均升高18例，CRP升高15例。

2.5治療 48例患者接受激素及免疫抑制治療，使用藥物包括強(qiáng)的松、甲潑尼龍、地塞米松、雄激素、沙利度胺、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、柳氮磺吡啶、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、他克莫司、秋水仙堿、甲氨蝶呤、雷公藤、硫唑嘌呤。23例患者同時(shí)接受化療，使用藥物包括長(zhǎng)春地辛、羥基脲、地西他濱、阿扎胞苷。2例患者接受阿達(dá)木單抗治療取得較好療效[7,13]。異基因干細(xì)胞移植治療的成功案例有2例報(bào)道[8,12]。5例患者因消化道受累接受手術(shù)治療。4例患者僅接受輸血等對(duì)癥支持治療，1例患者放棄治療。

3 討論

2012年Chapel Hill會(huì)議(CHCC)分類標(biāo)準(zhǔn)將白塞病納入變異性血管炎[14]。2014年新的白塞病國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分系統(tǒng)(ICBD)對(duì)眼部損害、口腔潰瘍、生殖器潰瘍這三個(gè)癥狀每個(gè)賦值2分，而皮膚損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及、血管表現(xiàn)每個(gè)賦值1分，如針刺反應(yīng)陽(yáng)性，則賦值1分。若最終得分≥4分，則提示診斷白塞病。ICBD的敏感度和特異度分別為93.9%和92.1%[15]。白塞病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、系統(tǒng)性血管炎性疾病，但無(wú)特異性病征。值得注意的是診斷白塞病的前提是排除炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等，因?yàn)檫@些疾病的臨床表現(xiàn)常與白塞病的癥狀類似。本文報(bào)道病例1患者以“口腔潰瘍、外陰潰瘍、腸道潰瘍伴炎癥”為主要臨床表現(xiàn)，按照2014年ICBD標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分為5分，可診斷BD。但根據(jù)患者血三系減少結(jié)合骨髓及染色體檢查最終確診MDS。病例2患者診斷“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”在先，經(jīng)治療后病情緩解穩(wěn)定，3年后出現(xiàn)“口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼炎”，按照2014年ICBD標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分為6分，可診斷BD。但患者血三系減少結(jié)合骨髓及染色體檢查確診MDS。MDS是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，主要表現(xiàn)為病態(tài)造血導(dǎo)致血細(xì)胞減少。MDS是老年最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)腫瘤，目前病因和病機(jī)不明。MDS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)多見(jiàn)，發(fā)病率隨年齡增加而增加，繼發(fā)多為化療繼發(fā)。病例1患者為老年女性，以白塞病表現(xiàn)首發(fā)，后出現(xiàn)血三系減少，考慮為原發(fā)性MDS，病例2患者為中年女性，確診SLE在先，使用環(huán)磷酰胺治療后病情穩(wěn)定，出現(xiàn)白塞病癥狀，血三系減少經(jīng)骨髓檢查排除SLE血液系統(tǒng)累及，考慮為環(huán)磷酰胺繼發(fā)MDS。

經(jīng)相關(guān)文獻(xiàn)檢索并分析，結(jié)合本文病例報(bào)道，發(fā)現(xiàn)BD合并MDS少見(jiàn)但非罕見(jiàn)。分析病例特點(diǎn)總結(jié)規(guī)律有助于臨床診斷及鑒別診斷，減少誤診誤治。從發(fā)病年齡來(lái)看，BD合并MDS患者高發(fā)年齡為40～69歲，即中老年好發(fā)。分析原因，可能為BD多發(fā)于中青年，而MDS為老年人群高發(fā)，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，兩種疾病疊加的年齡段為中老年。大部分患者BD發(fā)病早于MDS，約為61.6%。到底是MDS繼發(fā)于BD，還是BD繼發(fā)于MDS，或者二者同時(shí)發(fā)生，很難分辨。從病例分析來(lái)看，就發(fā)病時(shí)間而言，多數(shù)BD發(fā)生在MDS之前，其次是二者同時(shí)發(fā)生，BD發(fā)生在MDS之后的較少。一種推測(cè)認(rèn)為二病并發(fā)為一種疾病的特殊類型，在疾病的不同病程呈現(xiàn)不同表現(xiàn)[2]，現(xiàn)階段尚無(wú)法證實(shí)，有待進(jìn)一步研究。

從臨床表現(xiàn)來(lái)看，BD合并MDS仍以皮膚、黏膜損害為突出表現(xiàn)，出現(xiàn)幾率居前三位的分別為口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚癥狀。而與單純BD有鑒別意義的臨床特征是消化道病變、發(fā)熱、血細(xì)胞減少。本研究中BD并發(fā)MDS時(shí)消化道病變的發(fā)生率(50%)遠(yuǎn)高于單純BD(21.5%～60%)，且治療效果不佳。一般BD出現(xiàn)發(fā)熱的幾率不高，且多為低熱，而本研究提示BD合并MDS時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱癥狀高達(dá)46.7%。發(fā)熱原因除考慮炎癥活動(dòng)外，也可能與MDS繼發(fā)感染有一定關(guān)系。同樣，血細(xì)胞減少并非BD的特異性表現(xiàn)，更多考慮與合并MDS相關(guān)。針刺反應(yīng)在BD中的陽(yáng)性率高達(dá)60%～70%，極具特異性，而在BD合并MDS中僅為13.3%，遠(yuǎn)低于單純BD。實(shí)驗(yàn)室檢查中，8號(hào)染色體三體異常是BD合并MDS最為顯著的特點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)性MDS出現(xiàn)8號(hào)染色體三體的概率是6.5%～16.3%，而本研究中這一幾率至少為31.7%。更有提示作用的是存在8號(hào)染色體三體異常的患者發(fā)生消化道癥狀的比率為78.9%，高于以往相關(guān)報(bào)道[16,17]。雖然8號(hào)染色體三體異常與BD、MDS的關(guān)系并不明確，但這些都提示8號(hào)染色體三體異?？赡苁荁D合并MDS尤其是出現(xiàn)消化道癥狀的有特殊意義的遺傳學(xué)背景。有文獻(xiàn)報(bào)道稱免疫抑制劑誘導(dǎo)的繼發(fā)MDS中常見(jiàn)5號(hào)或7號(hào)染色體的部分或全部缺失，而7號(hào)染色體異常是MDS預(yù)后不良的一種異常核型，可在短期內(nèi)發(fā)展為急性髓系白血病[18]。就治療方法看，目前BD合并MDS的治療仍以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，部分病例需要化療。阿達(dá)木單抗和異基因干細(xì)胞移植治療有個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)療效較好，尚需進(jìn)一步增加病例數(shù)以證實(shí)[6,7,11,12]。

結(jié)締組織病與惡性腫瘤的相關(guān)性近年來(lái)已成為研究的熱點(diǎn)，具體到BD，有國(guó)外研究評(píng)估BD與惡性腫瘤的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)1.8%伴發(fā)惡性腫瘤，其中惡性血液病較實(shí)體腫瘤多，而惡性血液病中又以MDS發(fā)病率最高[19]。國(guó)內(nèi)李國(guó)華等[20]報(bào)道41例BD合并惡性腫瘤，29例為惡性血液病，其中70%為MDS。因此有理由推測(cè)BD與MDS之間存在關(guān)聯(lián)性。目前BD合并MDS病因和機(jī)制不明，綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究分析可能存在以下三方面因素：①免疫異常：部分MDS會(huì)出現(xiàn)自身免疫異常，約14%的MDS會(huì)出現(xiàn)自身免疫性疾病。MDS相關(guān)性免疫異?？沙霈F(xiàn)典型的結(jié)締組織病如復(fù)發(fā)性多軟骨炎、干燥綜合征等，但最常見(jiàn)的是系統(tǒng)性血管炎，表現(xiàn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、皮膚血管炎，在消化道表現(xiàn)為口腔潰瘍、胃潰瘍、腸炎[21]。而白塞病究其病理本質(zhì)即為系統(tǒng)性多發(fā)性血管炎，為自身免疫性血管炎癥。無(wú)論是MDS還是BD的免疫異常經(jīng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療后均可得到緩解。說(shuō)明BD和MDS的病因和發(fā)病機(jī)制有一定相關(guān)性，即存在相似的免疫異常。②染色體異常：上述染色體核型異常尤其是8號(hào)染色體三體異常在BD合并MDS中的高發(fā)及與腸道累及的密切關(guān)聯(lián)性，均提示8號(hào)染色體三體可能是二者伴發(fā)的重要遺傳學(xué)和基因基礎(chǔ)。有研究提示具有8號(hào)染色體三體異常的MDS患者的CD34+造血祖細(xì)胞，IL-6、IL-7、IL-10、TGF-β及其受體，血管細(xì)胞黏附分子-1等表達(dá)上調(diào)，而這些均為與免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因。TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)及其受體(TRAIL-R)在淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起重要作用，與包括MDS在內(nèi)的多種惡性血液病密切相關(guān)，而編碼TRAIL-R的基因就位于8號(hào)染色體短臂21-22位點(diǎn)(8p21-22)[22]。③藥物因素：治療自身免疫疾病包括BD在內(nèi)的多種免疫抑制劑如秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、沙利度胺等可促進(jìn)MDS的進(jìn)展，藥物直接作用于DNA復(fù)制引起染色體異常[23]，或間接作用于細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制，誘發(fā)腫瘤發(fā)生[20]。此外，免疫抑制劑的致癌性可能還伴有其他許多因素，比如骨髓發(fā)育不全、染色體異常致白血病病毒的潛在激活以及免疫抑制狀態(tài)下反復(fù)的抗原刺激等[24]。

綜上所述，BD合并MDS具有一定風(fēng)險(xiǎn)和臨床特點(diǎn)，中老年、消化道損傷、8號(hào)染色體三體異常可能是BD伴發(fā)MDS的危險(xiǎn)因素。二者的相關(guān)性和發(fā)病機(jī)制不明，尚需進(jìn)一步研究。包括BD在內(nèi)的自身免疫疾病常合并慢性貧血，而免疫抑制劑的使用可引起白細(xì)胞減低，易被臨床醫(yī)師忽視。臨床上對(duì)于BD患者出現(xiàn)血象異常，應(yīng)警惕惡性血液病尤其是MDS的可能，必要時(shí)盡早做骨髓學(xué)檢查診斷。同時(shí)對(duì)于這類患者應(yīng)避免使用對(duì)骨髓抑制作用強(qiáng)的藥物。對(duì)于BS或MDS患者，要注意兩種疾病并存的可能，做到早期診斷和治療，改善預(yù)后。