宮頸癌的規(guī)范化診治

劉文輝 趙紅

宮頸癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤。在不發(fā)達(dá)國(guó)家,是女性第2位常見惡性腫瘤和第3位致死性惡性腫瘤，是女性面臨的主要健康問題。

1 發(fā)病相關(guān)因素

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤狀病毒(HPV)感染、多個(gè)性伴侶、吸煙、性生活過早(＜16歲)、早年分娩、多產(chǎn)、性傳播疾病、經(jīng)濟(jì)狀況低下和免疫抑制等因素相關(guān)。目前已知的HPV共有120多個(gè)型別，根據(jù)其致病力分為低危型和高危型。已在接近90%的宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)和宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)有高危型HPV感染，吸煙可增加HPV效應(yīng)。另外與有陰莖癌、前列腺癌、或其性伴侶曾患有子宮頸癌的高危男子性接觸的婦女，也易患宮頸癌。

2 病理及轉(zhuǎn)移途徑

2.1 病理 鱗狀細(xì)胞浸潤(rùn)癌，占子宮頸癌的70%；腺癌占20%～25%；腺鱗癌占3%～5%，其他少見病理類型為神經(jīng)內(nèi)分泌癌、未分化癌、混合性上皮/間葉腫瘤、黑色素瘤、淋巴瘤等。鱗狀細(xì)胞浸潤(rùn)癌巨檢分為外生型、內(nèi)生型、潰瘍型、頸管型。外生型：最常見，癌灶向外生長(zhǎng)，呈乳頭狀或菜花狀，組織脆，易出血。常累及陰道。內(nèi)生型：癌灶向子宮頸深部組織，子宮頸表面光滑或僅有柱狀上皮異位，子宮頸肥大變硬，呈桶狀，常累及宮旁組織。潰瘍型：上述兩型合并感染、壞死，外觀似火山口狀。頸管型：癌灶發(fā)生于頸管內(nèi)。鏡檢分為微小浸潤(rùn)癌和浸潤(rùn)癌。后者根據(jù)細(xì)胞分化程度又分為Ⅰ級(jí)高分化鱗癌，Ⅱ級(jí)中分化鱗癌，Ⅲ級(jí)低分化癌，即小細(xì)胞型。腺癌巨檢：來自頸管內(nèi)，可浸潤(rùn)管壁，或向?qū)m頸外口突出生長(zhǎng)；常侵犯宮旁，向內(nèi)生長(zhǎng)時(shí)宮頸外觀可正常，宮頸管膨大，呈桶狀。鏡檢分為常見的黏液腺癌和惡性腺癌，也稱微偏腺癌。

2.2 轉(zhuǎn)移途徑 直接蔓延最常見，其次為淋巴轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移極少見。

3 診斷及鑒別診斷

3.1 診斷 早期病例診斷應(yīng)采用宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和（或）HPV DNA檢測(cè)、陰道鏡檢查、子宮頸活組織檢查的“三階梯”程序，確診依據(jù)為組織學(xué)診斷。子宮頸有明顯病灶者，可直接在癌灶取材。子宮錐切術(shù)適用于子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查多次陽性而子宮頸活檢陰性者，或子宮頸活檢為CINⅡ和CIN Ⅲ需確診者，或可疑微小浸潤(rùn)癌需了解病灶的浸潤(rùn)深度和寬度等情況。確診后根據(jù)具體情況選擇胸部X線、靜脈腎盂造影、膀胱鏡檢查、直腸鏡檢查、B超、磁共振（MRI）、CT、PET-CT等，其中肺部CT可為平掃，其余部位CT、MRI均需增強(qiáng)檢查。MRI主要用于評(píng)估局部病灶，全身PET-CT或胸、腹、盆腔CT檢查以評(píng)估轉(zhuǎn)移情況。

3.2 鑒別診斷 需與子宮頸良性病變、子宮頸良性腫瘤、子宮頸惡性腫瘤如原發(fā)性黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤等鑒別。

4 臨床分期

參考FIGO2009年宮頸癌分期。

Ⅰ期：癌灶局限在宮頸(擴(kuò)散至宮體被忽略)。

ⅠA期：顯微鏡下浸潤(rùn)癌(所有肉眼可見癌灶,即使只有表淺，浸潤(rùn)均為I期)，局限浸潤(rùn),深度≤5 mm、寬度≤7 mm。

ⅠA1：間質(zhì)浸潤(rùn)深度≤3 mm,寬度≤7 mm。

ⅠA2：間質(zhì)浸潤(rùn)深度＞3 mm、＜5 mm，寬度≤7 mm。

ⅠB期：臨床可見癌灶局限于宮頸,或鏡下病灶范圍超出IA期。

ⅠB1：臨床可見癌灶最大徑線≤4 cm。

ⅠB2：臨床可見癌灶最大徑線＞4 cm。

Ⅱ期：癌灶已超出宮頸,但未達(dá)骨盆壁或未達(dá)陰道下 1/3。

ⅡA期：癌累及陰道上2/3,無明顯宮旁浸潤(rùn)。

ⅡA1：臨床可見癌灶徑線≤4 cm。

ⅡA2：臨床可見癌灶徑線＞4 cm。

ⅡB期：有明顯宮旁浸潤(rùn)但未達(dá)盆壁。

Ⅲ期：癌已擴(kuò)散到盆壁,在進(jìn)行直腸指診時(shí),在腫瘤和盆壁之間無間隙。癌累及陰道下1/3。包括所有腎盂積水或腎無功能的病例,除非有明確的其他致病原因。

ⅢA期：累及陰道下1/3,但未擴(kuò)散到盆壁。

ⅢB期：擴(kuò)散到盆壁,或有腎盂積水或腎無功能。

Ⅳ期：癌擴(kuò)散超出真骨盆,或臨床浸潤(rùn)膀胱和(或)直腸黏膜。

ⅣA期：癌擴(kuò)散至鄰近盆腔器官。

ⅣB期：癌擴(kuò)散至遠(yuǎn)處。

分期的評(píng)估程序僅限于陰道鏡檢查、活檢、宮頸錐切術(shù)、膀胱鏡和直腸乙狀結(jié)腸鏡檢查。影像學(xué)和手術(shù)分期不納入評(píng)估。CT、MRI、聯(lián)合PET-CT和手術(shù)分期常常用于指導(dǎo)治療方案設(shè)計(jì)。

5 治療

診治建議適用于鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和腺鱗癌,其他病理類型的宮頸癌不在討論范圍。

5.1 各期宮頸癌的初始治療方法

5.1.1 IA1期無淋巴脈管間隙浸潤(rùn) 建議先錐切,有適應(yīng)證者加宮頸搔刮術(shù)(ECC)。錐切切緣至少3 mm陰性。保留生育功能者如切緣陰性,術(shù)后可隨訪觀察；如切緣陽性,可行再次錐切或?qū)m頸切除術(shù)。 不保留生育功能者，如錐切切緣陰性，并有手術(shù)禁忌證，可觀察隨訪；無手術(shù)禁忌證者，行筋膜外子宮切除術(shù)；切緣陽性者(包括HSIL或癌)最好再次錐切以評(píng)估浸潤(rùn)深度排除ⅠA2、ⅠB1期。不再錐切直接手術(shù)者,切緣為HSIL,行筋膜外全子宮切除,切緣為癌者行次廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù),可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影。

5.1.2 IA1期伴淋巴脈管間隙浸潤(rùn)和IA2期 保留生育功能者可選擇：①錐切+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣，可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影，錐切切緣陰性者術(shù)后隨訪觀察；錐切切緣陽性者,再次錐切或行宮頸切除術(shù)；②直接行廣泛性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣，可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影，完成生育后對(duì)于持續(xù)性HPV陽性或細(xì)胞學(xué)異?；蛴惺中g(shù)意愿的患者可行子宮切除術(shù)，＜45歲的鱗癌患者可保留卵巢。不保留生育功能者可選擇：①次廣泛或廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣，可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影，＜45歲的鱗癌患者可保留卵巢；②盆腔外照射+近距離放療。

5.1.3 IB1和IIA1期 保留生育功能限于IB1期鱗癌患者,推薦行廣泛性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣?？煽紤]行前哨淋巴結(jié)顯影。原則上推薦選擇腫瘤直徑≤2 cm者,可選擇行經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)。腫瘤直徑2～4 cm者,應(yīng)行經(jīng)腹或腹腔鏡、機(jī)器人輔助腹腔鏡的廣泛性宮頸切除術(shù)。不保留生育功能者可選擇：①?gòu)V泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣?？煽紤]行前哨淋巴結(jié)顯影，＜45歲的鱗癌患者可保留卵巢；②盆腔外照射+陰道近距離放療(A點(diǎn)總劑量 80～85 Gy)±含順鉑同期化療。

5.1.4 IB2和IIA2期 可選擇：①根治性盆腔外照射+順鉑同期化療+陰道近距離放療,A點(diǎn)劑量≥85 Gy(證據(jù)等級(jí)1)；②廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣；③盆腔外照射+順鉑同期化療+近距離放療, A 點(diǎn)劑量 75～80 Gy，放療后行輔助性子宮切除術(shù)。以上3種推薦中,首選同期放化療。ⅠB2期及以上宮頸癌選擇先行影像學(xué)評(píng)估者,如發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)建議按治療流程進(jìn)行,不再推薦細(xì)針穿刺活檢。對(duì)于盆腔及主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)均陽性者,建議直接延伸野外照射加含順鉑同步化療加近距離放療,不再推薦行淋巴結(jié)切除。

5.1.5 IIB～I(xiàn)VA ⅡB～ⅣA及部分ⅠB2和ⅡA2期可選擇手術(shù)分期,也可先進(jìn)行CT、MRI、PET 等影像學(xué)評(píng)估。ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用手術(shù)治療。在美國(guó)大多數(shù)晚期患者采用放化療。在有些國(guó)家,部分ⅡB期病例可能首選廣泛性子宮切除術(shù)或新輔助化療后行廣泛性子宮切除術(shù)。

5.2 放療 放療適用于部分ⅠB2和ⅡA2期和ⅡB～ⅣA期患者；全身情況不適宜手術(shù)的早期患者；子宮頸大塊病灶的術(shù)前放療，手術(shù)治療后病理檢查發(fā)現(xiàn)有高危因素的輔助治療。

5.3 化療 主要用于晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者和同期放化療。推薦同步放化療藥物為：順鉑或順鉑+氟尿嘧啶(5-FU)。

5.4 術(shù)后輔助治療 取決于手術(shù)發(fā)現(xiàn)及分期。子宮切除術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)高危或中危因素時(shí)需補(bǔ)充術(shù)后輔助放療。宮頸癌中危因素：病灶較大、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、侵犯宮頸間質(zhì)深層為中危因素。采用Sedlis 標(biāo)準(zhǔn)。高危因素：淋巴結(jié)陽性、宮旁陽性和切緣陽性，具備任何一個(gè)“高危因素”均推薦術(shù)后補(bǔ)充盆腔外照射+順鉑同期化療陰道近距離放療。陰道切緣陽性者，陰道近距離放療可以提高療效。

6 意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌

意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌是指單純筋膜外子宮切除術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)的浸潤(rùn)性宮頸癌。ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤(rùn)者,可隨訪觀察。ⅠA1期伴淋巴脈管間隙浸潤(rùn)或ⅠA2、ⅠB1期或切緣陽性或有病灶殘留者，建議完善病史、體格檢查、血常規(guī)(含血小板)和肝腎功能檢測(cè)及影像學(xué)檢查。①切緣及影像學(xué)檢查均陰性者，建議行盆腔外照射+含順鉑同期化療±個(gè)體化近距離放療或行宮旁廣泛切除加陰道上段切除+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣。術(shù)后淋巴結(jié)陰性且無殘余病灶者可以觀察；術(shù)后淋巴、切緣或?qū)m旁陽性者建議盆腔外照射±含順鉑同期化療±陰道近距離放療。②存在殘留病灶、影像學(xué)檢查陽性、或?qū)m旁陽性和(或)切緣陽性或腫瘤特征符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)中危因素，淋巴結(jié)陰性者建議行同期放化療；淋巴結(jié)陽性者可考慮切除淋巴結(jié)后再行同期放化療。 陰道切緣陽性者,建議行個(gè)體化近距離放療。

7 妊娠合并宮頸癌

選擇延遲治療直至胎兒成熟還是立即接受治療是患者和醫(yī)生必須做出的困難選擇。推遲治療直至胎兒成熟的患者應(yīng)該接受剖宮產(chǎn)，并可在剖宮產(chǎn)的同時(shí)行廣泛性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)已在部分早期宮頸癌患者中成功實(shí)施。對(duì)選擇放療的患者,傳統(tǒng)的放療±化療需要做適當(dāng)調(diào)整。

8 隨訪

建議治療后 2 年內(nèi)每 3～6個(gè)月隨訪1次,3～5年每6～12個(gè)月1次,5年后每年1次。高?；颊邞?yīng)縮短隨訪間隔(如第1～2年每3個(gè)月1次),低?；颊呖梢匝娱L(zhǎng)(如6個(gè)月1次)。至少每年進(jìn)行1次宮頸(保留生育功能)或陰道細(xì)胞學(xué)檢查。隨訪時(shí)需進(jìn)行仔細(xì)的臨床評(píng)估,教育患者了解復(fù)發(fā)的早期癥狀,如陰道排液,體重減輕,厭食,盆腔、髂關(guān)節(jié)、背部或腿部疼痛等。鼓勵(lì)患者戒煙或減少吸煙。

9 預(yù)防

應(yīng)普及規(guī)范宮頸癌篩查，早期發(fā)現(xiàn)CIN，及時(shí)阻斷；廣泛開展預(yù)防宮頸癌相關(guān)知識(shí)的宣教，提高接受宮頸癌篩查及預(yù)防性傳播疾病的自覺性；推廣接種HPV疫苗。