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    青黛及其復(fù)方治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展*

    2019-01-08 10:12:02李軍祥胡立明孫中美毛堂友
    中國中醫(yī)急癥 2019年4期
    關(guān)鍵詞:靛玉青黛潰瘍性

    姜 慧 李軍祥 胡立明 孫中美 毛堂友△

    (1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京 100078)

    潰瘍性結(jié)腸炎是炎癥性腸病的一種,其病程漫長,容易復(fù)發(fā)且極易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。目前潰瘍性結(jié)腸炎病因及發(fā)病機(jī)制均尚不明確,也尚無確切有效的治療方法。青黛具有清熱解毒、涼血消斑、瀉火定驚等功效,《本草綱目》稱其可以“去熱煩,吐血,咯血,斑瘡,陰瘡,殺惡蟲”,《本草正義》記載青黛可以“治瘟疫熱毒發(fā)狂……癰瘍腫毒”?!侗窘?jīng)逢原》記載其可以“散郁火,治溫毒發(fā)斑及產(chǎn)后熱痢下重”。因此,青黛開始被應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療,并取得了較大的進(jìn)展。本研究通過查閱文獻(xiàn),從青黛、青黛提取物及含青黛復(fù)方3個方面總結(jié)了青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎的最新進(jìn)展,現(xiàn)綜述如下。

    1 青 黛

    1.1 臨床研究 Sugimoto S等研究青黛治療20例中度活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床安全性和有效性,經(jīng)口服青黛治療后患者臨床癥狀緩解率達(dá)72.33%,黏膜愈合率達(dá)61%,且不良反應(yīng)輕微[2]。Naganuma M等通過多中心、隨機(jī)、對照、雙盲的實(shí)驗(yàn)研究方法,觀察青黛治療86例活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者的安全性及有效性,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,口服青黛能有效改善潰瘍性結(jié)腸炎的臨床癥狀,修復(fù)腸黏膜損傷,且無副作用的發(fā)生[3]。Hideo S等研究發(fā)現(xiàn),口服青黛治療難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者具有顯著的臨床和內(nèi)鏡療效,并且目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[4]。上述研究表明,青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎具有良好的臨床效果。

    1.2 實(shí)驗(yàn)研究 由于青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效明確,研究者也開始著重對其作用機(jī)理進(jìn)行探討。Kawai S等通過研究青黛的作用機(jī)制,認(rèn)為青黛可以通過激活芳香烴受體(AHR)信號,從而改善小鼠結(jié)腸炎嚴(yán)重程度,并認(rèn)為AhR可能是臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的一個有效靶點(diǎn)[5]。Wang Y等研究青黛在實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎大鼠體內(nèi)的作用機(jī)制,研究結(jié)果提示口服青黛可通過降低炎癥因子的表達(dá)而達(dá)到降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的疾病活動指數(shù)、組織學(xué)損傷評分等,從而促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)[6]。劉麗娟等對實(shí)驗(yàn)性潰瘍性結(jié)腸炎大鼠灌胃治療以研究青黛對潰瘍性結(jié)腸炎體內(nèi)、體外炎癥模型的抗炎作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)青黛通過下調(diào)炎癥因子的表達(dá)而達(dá)到體內(nèi)、體外抗炎作用[7]。胡鴻毅等運(yùn)用青黛灌腸,發(fā)現(xiàn)其可以明顯降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸病變組織中核因子NF-κB活性,對潰瘍性結(jié)腸炎的治療起到輔助抗炎作用[8]。

    2 青黛提取物

    靛玉紅、靛藍(lán)、色胺酮為青黛中的主要成分,因此本研究將對其進(jìn)行文獻(xiàn)小結(jié)[9]。

    2.1 靛玉紅 Gao W等研究靛玉紅對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠的治療作用及作用機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn),靛玉紅可以降低小鼠疾病活動指數(shù),減輕黏膜損傷,并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),靛玉紅能有效抑制潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸中CD4(+)T細(xì)胞浸潤,從而達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用[10]。何新穎等通過動物實(shí)驗(yàn)研究靛玉紅治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)靛玉紅可以通過降低炎癥因子、增加緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)而起到消除腸道炎癥的作用[11]。郝微微等研究靛玉紅對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠脾臟CD4+T細(xì)胞的作用,研究證實(shí)靛玉紅可以使小鼠CD4+T細(xì)胞表達(dá)下降,修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸黏膜,對潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)揮治療作用[12]。劉麗娟等通過誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎體外炎癥模型,研究靛玉紅對其炎癥細(xì)胞的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn),靛玉紅組中白細(xì)胞介素-6(IL-6)/腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度較正常組明顯下降,因此證明靛玉紅具有一定的體外抗炎作用,可用于潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療[13]。

    2.2 靛藍(lán) 劉麗娟等通過實(shí)驗(yàn)研究了靛藍(lán)對潰瘍性結(jié)腸炎體外炎癥模型的抗炎作用,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),靛藍(lán)可以通過直接干預(yù)下調(diào)IL-6的表達(dá),從而達(dá)到體外抗炎的作用[14]。

    2.3 色胺酮 劉麗娟等通過研究色胺酮對RAW264.7炎癥細(xì)胞的抗炎作用,研究發(fā)現(xiàn)色胺酮可以通過直接干預(yù)降低細(xì)胞培養(yǎng)液中IL-6和TNF-α的濃度,驗(yàn)證了色胺酮的體外抗炎作用[13]。

    3 青黛復(fù)方制劑

    隨著對青黛的臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究的深入,臨床上包含青黛的復(fù)方也越來越多,并且其治療效果也逐漸到臨床學(xué)者及專家的認(rèn)可?,F(xiàn)做以下總結(jié)。

    3.1 青黛散 青黛散由青黛、兒茶、枯礬、黃柏、珍珠等藥物組成。臨床研究中,劉桂敏等選取慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎患者102例,采用青黛散口服兼灌腸治療,觀察發(fā)現(xiàn),青黛散可以顯著改善潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床癥狀,臨床療效顯著[15]。趙藝采用隨機(jī)對照研究方法觀察青黛散治療60例潰瘍性結(jié)腸炎(濕熱證)患者的臨床治療效果,研究發(fā)現(xiàn),青黛散可以顯著修復(fù)患者腸黏膜,臨床上具有顯著治療效果[16]。謝智欽對青黛散灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎做了系統(tǒng)論述,檢索到近25年的文獻(xiàn),總結(jié)出7項(xiàng)青黛散灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究,總結(jié)發(fā)現(xiàn),無論是青黛散單純灌腸還是青黛散聯(lián)合中藥、西藥灌腸,均具有較好的臨床療效,并且青黛散對輕、中、重度潰瘍性結(jié)腸炎患者均有較好的治療效果[17]。實(shí)驗(yàn)研究中,鄒莉波等通過實(shí)驗(yàn)研究青黛散在治療潰瘍性結(jié)腸炎中發(fā)揮的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),青黛散可以減輕腸黏膜炎性細(xì)胞浸潤,修復(fù)腸黏膜,有效提高潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果[18]。

    3.2 復(fù)方青黛顆粒 復(fù)方青黛顆粒是中國醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的常用方劑[19]。臨床研究中,陳銘詩等采用隨機(jī)對照研究方法,觀察復(fù)方青黛顆粒治療60例輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床效果,研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方青黛顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎患者具有明顯治療作用[20]。實(shí)驗(yàn)研究中,杜立陽等觀察復(fù)方青黛顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),復(fù)方青黛顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠治療作用顯著,為臨床應(yīng)用復(fù)方青黛顆粒治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)[19]。鄒莉波等通過進(jìn)一步研究復(fù)方青黛顆粒治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)復(fù)方青黛顆??梢韵抡{(diào)CD54的過度表達(dá),起到抑制炎性細(xì)胞浸潤、促進(jìn)潰瘍愈合的效果[21]。王希等實(shí)驗(yàn)研究復(fù)方青黛顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的治療效果及作用機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方青黛顆??梢砸种拼笫蠼Y(jié)腸基質(zhì)金屬蛋白酶1及其特異性組織抑制因子的基因表達(dá),促進(jìn)潰瘍的愈合,有效地治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠[22]。劉偉等通過對復(fù)方青黛顆粒的實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)青黛顆??梢酝ㄟ^促進(jìn)腸黏膜炎癥因子平衡,改善潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的癥狀并修復(fù)腸黏膜,對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠有顯著治療作用[23]。

    3.3 清腸溫中方 清腸溫中是北京中醫(yī)藥大學(xué)李軍祥教授臨床經(jīng)驗(yàn)用方,方由黃連、炮姜、苦參、三七、木香、青黛、地榆炭、甘草等藥組成。臨床研究中,本課題組采用自身前后對照研究的方法,觀察了清腸溫中方治療84例輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),總有效率為84.52%[24],同時進(jìn)一步采用隨機(jī)對照研究雙盲雙模擬的研究方法,結(jié)果發(fā)現(xiàn)清腸溫中方對潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著治療效果,可以提高潰瘍性結(jié)腸炎患者生活質(zhì)量[25]。實(shí)驗(yàn)研究中,劉麗娟等運(yùn)用清腸溫中方治療潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型,觀察療效并探討其機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)清腸溫中方可以修復(fù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的結(jié)腸黏膜,從而起到治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用[26]。本課題組通過進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)清腸溫中方可以通過抑制潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10、下調(diào)結(jié)腸炎癥因子而達(dá)到抑制腸道炎癥的作用[27]。

    3.4 錫類散 錫類散由珍珠粉、冰片、硼砂、青黛、人工牛黃、寒水石、西瓜霜等組成。金瑞放運(yùn)用錫類散灌腸治療40例活動期潰瘍性結(jié)腸炎患者,觀察發(fā)現(xiàn),錫類散灌腸療效可媲美西藥美沙拉嗪的治療效果,但是副作用卻小于美沙拉嗪[28]。王文斌采用隨機(jī)對照研究,運(yùn)用錫類散灌腸治療30例潰瘍性結(jié)腸炎患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)總有效率達(dá)到83.3%[29]。于亞杰采取對照方法,運(yùn)用錫類散灌腸治療50例潰瘍性結(jié)腸炎患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),八味錫類散灌腸對潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著治療作用[30]。易滿等觀察錫類散保留灌腸治療39例潰瘍性結(jié)腸炎患者,觀察發(fā)現(xiàn),錫類散可以明顯緩解潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床癥狀[31]。

    3.5 潰結(jié)方 潰結(jié)方由黨參、白術(shù)、蒼術(shù)、木香、肉桂、炮姜、制附子、苦參、青黛、白頭翁、敗醬草、三七、川芎、兒茶、炙甘草等藥組成。臨床研究中,呂冠華等運(yùn)用潰結(jié)方治療32例難治性潰瘍性結(jié)腸炎患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療2周后有效率達(dá)84.38%,治療8周后有效率為93.75%[32]。王思思采用自身對照的方法,研究潰結(jié)方對32例潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療效果,觀察發(fā)現(xiàn),治療后患者臨床癥狀、腸鏡下黏膜較治療前有明顯改善,潰結(jié)方對潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著治療作用[33]。婁華等采用潰結(jié)方灌腸治療30例潰瘍性結(jié)腸炎患者,治療24周發(fā)現(xiàn),總有效率達(dá)到96.7%,且復(fù)發(fā)率低,潰結(jié)方對潰瘍性結(jié)腸炎具有顯著治療效果[34]。實(shí)驗(yàn)研究中,羅云春等運(yùn)用大鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討潰結(jié)方治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn),潰結(jié)方可以通過調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠體內(nèi)促炎、抗炎因子的平衡,從而減輕炎癥反應(yīng),達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎的目的[35]。柳鋼等運(yùn)用潰結(jié)方給潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠灌胃,觀察大鼠腸黏膜病理改變,結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)潰結(jié)方湯劑灌胃后,大鼠腸黏膜病理損害較治療前減輕,證實(shí)了潰結(jié)方對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的治療作用[36]。

    3.6 潰結(jié)靈 潰結(jié)靈由救必應(yīng)、白術(shù)、白芍、水蛭、炙甘草等藥物組成。臨床研究中,楊萬里等采用潰結(jié)靈治療60例慢性潰瘍性結(jié)腸炎患者并觀察其療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),總有效率達(dá) 90%[37]。劉梓峰等采用潰結(jié)靈治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠,觀察其機(jī)理,結(jié)果發(fā)現(xiàn),潰結(jié)靈可以促進(jìn)機(jī)體Treg/Th17平衡從而對潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠起到明顯治療作用[38]。甘麗萍等采用潰結(jié)靈干預(yù)治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠,研究其治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),潰結(jié)靈可以促進(jìn)腸黏膜中Treg細(xì)胞的發(fā)育和增多,從而起到治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用[39]。覃景春等運(yùn)用潰結(jié)靈治療潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠,連續(xù)治療10 d后,結(jié)果發(fā)現(xiàn),潰結(jié)靈可以抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá),從而緩解腸黏膜炎癥,促進(jìn)愈合[40]。

    4 討論與展望

    通過以上對文獻(xiàn)查閱與梳理,我們可以看出青黛、青黛提取物及含有青黛復(fù)方在潰瘍性結(jié)腸炎的治療中應(yīng)用越來越廣泛,并且治療效果也不斷得到實(shí)驗(yàn)研究及臨床病例觀察的認(rèn)可。特別是一些知名專家在幾十年臨床摸索中,總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)用方,都將青黛視為必備之藥。盡管如此,仍需要進(jìn)一步研究和探索。一方面關(guān)于青黛的研究目前主要集中于臨床療效的病例觀察報道,而對于探究青黛作用機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究還較為局限,另一方面,青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎的病例觀察缺乏大樣本研究。 因此,開展隨機(jī)對照、雙盲雙模擬、多中心、大樣本的臨床觀察及其機(jī)制探索將有助于青黛的進(jìn)一步開發(fā)和臨床應(yīng)用。

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