腫瘤患者放化療后骨髓功能評(píng)價(jià)方法研究進(jìn)展

陳春夢(mèng)，李 林

(四川大學(xué)華西醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041)

骨髓是人體最大的造血器官，約占人體體質(zhì)量的5%，包括造血細(xì)胞系統(tǒng)和造血微環(huán)境兩大部分,男性骨髓重量約為3 000 g，女性約為2 600 g。造血細(xì)胞系統(tǒng)包含造血干細(xì)胞(hemopoietic stem cell, HSC)、造血祖細(xì)胞(hemopoietic progenitor cell， HPC)及各系前體細(xì)胞。其中HSC是骨髓中最原始的造血細(xì)胞，具有高度自我更新和自我復(fù)制能力，對(duì)細(xì)胞毒性藥物和放射性具有相對(duì)較強(qiáng)的抵抗能力，以保證造血細(xì)胞的持續(xù)補(bǔ)充[1]。造血微環(huán)境則由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子、微血管及神經(jīng)構(gòu)成[2]，在造血細(xì)胞的增殖分化及成熟過程中起重要調(diào)節(jié)作用。目前放療和/或化療已廣泛用于治療惡性腫瘤，在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)對(duì)機(jī)體的骨髓造血系統(tǒng)和造血微環(huán)境造成損傷。本文針對(duì)放化療對(duì)骨髓功能的影響及放化療后常用骨髓功能評(píng)價(jià)方法進(jìn)行綜述。

1 腫瘤放化療對(duì)骨髓的影響

隨著發(fā)病率和死亡率逐年增加，惡性腫瘤作為主要公共健康問題受到廣泛關(guān)注。為提高腫瘤患者的生存率，放療和/或化療已廣泛用于臨床[3]。放療的射線使腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA片段斷裂、交叉，從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[4]。化療則主要是直接通過細(xì)胞毒性作用，使腫瘤細(xì)胞在不同細(xì)胞周期停止有絲分裂，或誘導(dǎo)癌細(xì)胞免疫原性死亡等方式殺滅腫瘤細(xì)胞[5]。骨髓分化程度低，對(duì)放射線高度敏感，放療或化療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體的骨髓造血系統(tǒng)和造血微環(huán)境造成損傷[6]，導(dǎo)致粒細(xì)胞甚至全血細(xì)胞減少，發(fā)生骨髓抑制，進(jìn)而易出現(xiàn)感染、骨折及骨折不愈合等并發(fā)癥。盡管調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用已盡量減低了對(duì)正常組織的輻射劑量，減少了骨髓抑制的發(fā)生率，但對(duì)于劑量較大或放療范圍較廣者仍可出現(xiàn)骨髓輻射損傷[7]。

骨髓抑制包括急性骨髓抑制和潛在性骨髓損傷2種類型[8]。急性骨髓抑制通常在放化療后很快發(fā)生。中-高劑量放射線及大部分化療藥物，如烷化劑、嘧啶類似物等均可引起快速增殖的HPC凋亡，導(dǎo)致急性骨髓抑制。一般在應(yīng)用造血生長因子(hemopoietic factors, HGFs)刺激HSC及HPC的增殖分化后，骨髓造血功能可逐漸恢復(fù)。然而大劑量放療或應(yīng)用對(duì)HSC有選擇性毒性的藥物(如卡鉑等)會(huì)降低HSC的儲(chǔ)備能力和自我更新能力，導(dǎo)致潛在性骨髓損傷。潛在性骨髓損傷的發(fā)生機(jī)制可能與HSC凋亡、骨髓基質(zhì)的破壞及HSC的衰老有關(guān)[9-10]。如何更好對(duì)骨髓功能進(jìn)行早期評(píng)價(jià)已成為臨床研究的熱點(diǎn)。

2 血常規(guī)

血常規(guī)因能快速反映外周血內(nèi)各類細(xì)胞情況而被臨床廣泛用于診斷感染及血液系統(tǒng)疾病[11]。血液中的紅細(xì)胞、血小板及白細(xì)胞均由HSC分化而來，放化療損害骨髓造血功能導(dǎo)致外周血白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白等指標(biāo)下降[12]，甚至出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少合并感染以及血小板減少癥等[13]。因此，通過血常規(guī)檢測可以判斷放化療后急性骨髓抑制程度及恢復(fù)情況。但對(duì)于骨髓潛在損傷患者，由于HGFs的臨床應(yīng)用，盡管HSC儲(chǔ)備已經(jīng)減少，但外周血的血細(xì)胞計(jì)數(shù)仍正常，從而導(dǎo)致潛在的骨髓損傷被長期忽視[7]。同時(shí)有研究[14]表明，在已發(fā)生潛在骨髓損傷的情況下使用HGFs，會(huì)損害HSC的自我更新，導(dǎo)致骨髓損傷進(jìn)一步加重，最終發(fā)展成為再生障礙性貧血或骨髓異常增殖綜合征。

3 骨髓穿刺活檢

骨髓穿刺活檢通常是評(píng)估各種造血或非造血系統(tǒng)疾病的精確方法，通過觀察骨髓內(nèi)各細(xì)胞的形態(tài)、數(shù)量等判斷骨髓增生程度，以評(píng)價(jià)骨髓組織結(jié)構(gòu)及觀察骨髓基質(zhì)的改變情況[15]。對(duì)于接受放化療的腫瘤患者，骨髓穿刺活檢還可確認(rèn)骨髓損傷程度[16]。然而骨髓活檢有其明顯局限性[17]：①為侵入性檢查方法，穿刺過程中可能出現(xiàn)出血、心包填塞、肺栓塞等并發(fā)癥；②疾病狀態(tài)下，紅骨髓分布在不同骨骼的不同部位，骨髓穿刺組織僅能反映局部的病理情況；③穿刺活檢過程中可能因?yàn)樨?fù)壓或血竇破裂而使標(biāo)本產(chǎn)生混血，或由于骨髓基質(zhì)水腫、出血等，使骨髓標(biāo)本的組織學(xué)表現(xiàn)與患者臨床表現(xiàn)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不一致；④由于技術(shù)或非技術(shù)原因，可出現(xiàn)常規(guī)穿刺位置不佳或“干抽”的情況。

4 X線攝影和CT

不同組織成分對(duì)X線的衰減度不同，CT和X線攝影對(duì)累及骨髓的病變有一定診斷價(jià)值。X線平片因價(jià)格低廉而被臨床廣泛使用，但僅在骨小梁或骨皮質(zhì)破壞以及發(fā)生嚴(yán)重鈣化的情況下才有陽性表現(xiàn)，且不能提供足夠的解剖細(xì)節(jié)及病理信息。相對(duì)于X線平片，CT空間分辨率高，能清楚顯示解剖細(xì)節(jié)，已成為骨髓炎、骨髓瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤等疾病的主要診斷方法之一[18]。一般將所檢測骨髓與對(duì)側(cè)相應(yīng)部位比較，兩者CT值差值>20 HU時(shí)視為異常[19]。但由于造血系統(tǒng)變異程度較大，且CT難以區(qū)分紅骨髓和黃骨髓，因此在放化療后骨髓功能監(jiān)測中，CT并不能提供足夠有用的信息。

5 MRI

骨髓由紅骨髓、黃骨髓、骨成分和支撐系統(tǒng)組成。MRI具有軟組織分辨能力強(qiáng)、空間分辨率高及脈沖序列種類豐富的優(yōu)勢，不僅可以鑒別紅骨髓和黃骨髓，也可早期顯示骨髓病變和評(píng)價(jià)骨髓功能。黃骨髓中脂肪含量高，T1WI呈較高信號(hào)。紅骨髓含水量較黃骨髓多，TIWI信號(hào)強(qiáng)度較黃骨髓低，但通常高于肌肉信號(hào)[20]。接受放化療的腫瘤患者骨髓內(nèi)細(xì)胞或組織成分發(fā)生了改變，MRI信號(hào)也出現(xiàn)相應(yīng)變化。在放化療后數(shù)小時(shí)或數(shù)日的急性期，骨髓即可出現(xiàn)細(xì)胞凋亡、骨髓水腫、循環(huán)淤滯以及髓內(nèi)出血；而在放化療后1～2周內(nèi)表現(xiàn)為T1WI信號(hào)減低、血流灌注短暫增加及T2WI和STIR信號(hào)增強(qiáng)[21]。放療3～4周后，骨髓出現(xiàn)脂肪轉(zhuǎn)化，此時(shí)被照射骨髓的T1WI信號(hào)與黃骨髓類似，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI顯示血流灌注逐漸減少[21]。另外，Stevens等[22]發(fā)現(xiàn)MRI信號(hào)的變化與急性血液毒性反應(yīng)呈正相關(guān)，但該研究樣本量較小，還需擴(kuò)大樣本量和長期隨訪來證實(shí)其結(jié)論。MRI目前被認(rèn)為是評(píng)價(jià)骨髓功能的最佳方法，但其價(jià)格昂貴且掃描時(shí)間長，難以在臨床廣泛應(yīng)用。

6 核素骨髓顯像

核素骨髓顯像可以全面、動(dòng)態(tài)觀察骨髓造血情況，已廣泛用于評(píng)估放化療對(duì)骨髓的損傷程度、檢測髓外造血、骨髓活檢定位和骨髓疾病的診斷和分期。目前臨床常用Tc-99m硫膠體(99mTc-sulfide colloid,99mTc-SC)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)顯像。對(duì)于放化療后的腫瘤患者，99mTc-SC進(jìn)入體內(nèi)后，5%分布于骨髓，90%分布于肝臟，5%分布于脾臟中[23]，因此核素骨髓顯像不僅可以顯示殘余骨髓功能組織的數(shù)量和分布情況，還能顯示髓外造血情況。早在1970年，有學(xué)者通過被照射的兔子骨髓顯像發(fā)現(xiàn)核素積聚減少程度與髓內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受損程度呈正相關(guān)。2005年，Roeske等[24]針對(duì)1例準(zhǔn)備接受放療的子宮內(nèi)膜癌患者(FIGO IC期)避開99mTc-SC SPECT骨髓顯像所示活性骨髓區(qū)域后對(duì)病灶進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受照射的活性骨髓體積和輻射劑量明顯減少；但僅為個(gè)例，且活性骨髓的灰度調(diào)節(jié)主觀性強(qiáng)，對(duì)結(jié)果的判斷均存在影響。核素骨髓顯像靈敏度相對(duì)較高，但空間分辨率差，有時(shí)難以確定病變位置，同時(shí)由于骨髓顯像時(shí)肝脾攝取明顯，導(dǎo)致平面核素顯像中不能很好地顯示胸椎和上段腰椎骨髓，使其診斷價(jià)值有限。

7 PET/CT

PET/CT具有高對(duì)比度和高空間分辨率，且能對(duì)放射性核素?cái)z取進(jìn)行準(zhǔn)確定位和定量測量，不僅廣泛應(yīng)用于腫瘤和感染性疾病的診療，也已成為評(píng)估紅骨髓功能和累及骨髓的良惡性病變的重要檢測方法。Blebea等[25]研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT可以測定活性骨髓的SUV值，為調(diào)強(qiáng)放療勾畫靶區(qū)時(shí)避開活性骨髓提供重要參考依據(jù)。Elicin等[26]發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者骨髓SUV減少量與接受標(biāo)準(zhǔn)序貫放化療后3個(gè)月和隨訪結(jié)束(放化療后8～19個(gè)月)時(shí)的白細(xì)胞減少量呈正相關(guān)。Rose等[27]通過PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)腫瘤患者放化療2周內(nèi)出現(xiàn)的急性血液毒性改變是活性骨髓區(qū)(即紅骨髓)受輻射所致。但PET/CT價(jià)格昂貴，對(duì)骨髓內(nèi)軟組織部分顯示較差，在我國尚未廣泛用于評(píng)估接受放化療腫瘤患者的骨髓功能。

8 PET/MRI

隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，PET/MRI已成為未來分子影像學(xué)發(fā)展的重要方向。PET成像具有高示蹤性、高靈敏度的優(yōu)勢，而MRI可提供組織精細(xì)解剖和功能特征，PET/MRI將二者的優(yōu)勢結(jié)合，同時(shí)較PET/CT減少了輻射劑量，目前已廣泛應(yīng)用于診斷和評(píng)估腫瘤、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[28]，特別是對(duì)腫瘤患者，由于需要長期隨訪，應(yīng)盡可能減少輻射劑量。Sachpekidis等[29]通過分析30例多發(fā)性骨髓瘤患者的PET/MRI表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)PET/MRI可顯示局灶性或彌漫性骨髓浸潤病灶，根據(jù)18F-FDG攝取明顯增高進(jìn)行診斷，準(zhǔn)確率達(dá)94.2%(65/69)。Yoder等[30]還發(fā)現(xiàn)代謝性骨病(如骨質(zhì)疏松、Paget's病、骨軟化癥等)可出現(xiàn)骨內(nèi)脂肪含量、成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)換和代謝改變，因此PET/MRI可通過18F-FDG或18F-NaF攝取和脂肪含量的改變特異性診斷代謝性骨病或監(jiān)測治療后反應(yīng)。Eiber等[31]對(duì)119例原發(fā)骨腫瘤患者同時(shí)進(jìn)行PET/CT和PET/MRI，發(fā)現(xiàn)PET/MRI對(duì)顯示骨病變(尤其是頸椎和骨盆)解剖形態(tài)明顯優(yōu)于PET/CT，對(duì)于骨腫瘤性病變的T分期和M分期具有更高的準(zhǔn)確率；即使在PET低攝取的情況下，PET/MRI仍可比PET/CT顯示更多陽性病灶，提示PET/MRI診斷原發(fā)骨腫瘤、早期骨髓浸潤及PET低攝取病灶較PET/CT具有更高價(jià)值。雖然目前PET/MRI尚未廣泛用于評(píng)價(jià)接受放化療腫瘤患者的骨髓功能，但以之對(duì)骨髓功能進(jìn)行評(píng)價(jià)是臨床及科研發(fā)展的方向。

9 小結(jié)

不同檢查在骨髓檢測中的敏感度、準(zhǔn)確率和適用性存在差異。血常規(guī)可快速評(píng)估外周血細(xì)胞的水平和受影響程度，從而評(píng)估骨髓功能，但不能反映骨髓實(shí)際殘余量。骨髓穿刺活檢是檢測骨髓功能的精確方法，卻因有創(chuàng)性和標(biāo)本采樣的技術(shù)問題等逐漸被無創(chuàng)性的骨髓評(píng)估手段所替代。由于價(jià)格低廉，目前傳統(tǒng)的X線和CT仍然是提供檢測部位解剖信息的首選方法。MRI因其軟組織分辨率高而成為目前評(píng)價(jià)骨髓功能最常用的影像學(xué)檢查方法。99mTc-SC SPECT骨髓顯像靈敏度高，不僅可以反映骨髓殘余量，也可反映髓外造血情況，可用于評(píng)估骨髓功能，但其空間分辨率低，定位較差。18F-FDG PET/CT因?qū)Ρ榷群涂臻g分辨率均高，可提供SUV定量指標(biāo)而越來越受到臨床醫(yī)師的青睞。近年P(guān)ET/MRI綜合了PET的靈敏度和MRI的高軟組織分辨率，減少了患者輻射劑量，未來有望成為評(píng)價(jià)腫瘤患者放化療后骨髓功能的重要方法。