妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥藥物治療機(jī)制及進(jìn)展

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川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科四川南充

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢、黃疸、膽汁酸及肝酶異常為主要特征，其臨床表現(xiàn)及生化異常在產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常。以往認(rèn)為ICP孕婦預(yù)后良好，但近年來發(fā)現(xiàn)，ICP不僅可導(dǎo)致胎兒窘迫、宮內(nèi)猝死及新生兒窒息等，同時也增加了孕婦并發(fā)子癇前期及妊娠期糖尿病等風(fēng)險[1]。因此，緩解ICP患者臨床癥狀、降低異常的生化指標(biāo)、改善孕婦及圍生兒不良結(jié)局是產(chǎn)科醫(yī)生一向關(guān)注的重點(diǎn)。但目前ICP的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，且尚無特異性治療方法，目前臨床常用的藥物有熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等。

1883年，ICP被Ahlfeld首次報道后，歷經(jīng)100多年，隨著ICP的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)及病因?qū)W等方面的研究逐漸深入，于1984年Frassa，1990年Bonfirraro等先后報道S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAMe)可作為ICP的有效治療藥物。1992年P(guān)alma,1994年Floreani等認(rèn)為，對消膽胺、SAMe無效的ICP患者使用熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)治療后，瘙癢癥狀明顯緩解，且血清膽酸和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶顯著下降。隨著對UDCA臨床實(shí)驗(yàn)及分子機(jī)制的研究增多，循證醫(yī)學(xué)顯示，UDCA不僅可緩解瘙癢癥狀、降低膽汁酸水平，對改善圍生兒結(jié)局同樣也發(fā)揮了重要作用[2]。因此，UDCA為目前治療ICP的一線用藥，S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿常作為輔助用藥。

1熊去氧膽酸

膽汁酸(bile acid, BA)毒性大小由其疏水性決定，疏水性越大，毒性越大，其順序?yàn)椋菏懰?lithocholic acid，LCA)>脫氧膽酸(deoxycholic acid，DCA)>鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)>膽酸(cholic acid，CA)>熊去氧膽酸(UDCA)。有毒的疏水性BA的淤積可對肝臟、胎盤及胎兒組織器官造成嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。而親水性的熊去氧膽酸，參與ICP治療的作用機(jī)制有：①替代孕婦體內(nèi)的有毒疏水性膽汁酸，增加親水性；②刺激內(nèi)源性膽汁酸分泌，降低肝細(xì)胞及血液中膽汁酸濃度；③恢復(fù)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能；④抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡；⑤免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用[3]。

2006年P(guān)erez 等研究發(fā)現(xiàn)，疏水性膽汁酸誘導(dǎo)下，肝細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞、肺泡細(xì)胞及心肌細(xì)胞等可通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡造成相應(yīng)的組織器官結(jié)構(gòu)、功能障礙。疏水性膽汁酸通過產(chǎn)生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，引起氧化應(yīng)激造成線粒體功能紊亂及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、激活死亡受體和刺激促炎因子產(chǎn)生等方式導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、凋亡和壞死。胎兒產(chǎn)生的膽汁酸通過胎盤運(yùn)輸?shù)侥阁w進(jìn)行代謝，而ICP患者排泄能力障礙，膽汁淤積，導(dǎo)致母體、胎盤、胎兒三者膽汁酸水平均明顯升高，除表現(xiàn)為母體肝功損害以外，并增加了母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。ICP胎兒的肺泡在膽汁酸刺激下，可發(fā)展為“膽汁酸性肺炎”，繼而導(dǎo)致胎兒窘迫或新生兒呼吸窘迫綜合癥。同時，心肌細(xì)胞在有毒性膽汁酸作用下可發(fā)生節(jié)律性和收縮強(qiáng)度的改變，導(dǎo)致胎兒致命性的心律失常、心臟驟停甚至宮內(nèi)猝死[4]。疏水性膽汁酸對圍生兒造成嚴(yán)重影響，但目前對于胎兒不良結(jié)局的干預(yù)措施卻十分有限。有研究發(fā)現(xiàn)，UDCA可降低母體-胎盤-胎兒三者的膽汁酸水平，且胎兒的下降程度大于母體下降程度，使胎兒免受膽汁酸的侵害，因此，UDCA不僅能降低母體血清膽汁酸水平，同時對防止胎兒窘迫、宮內(nèi)猝死及新生兒呼吸窘迫綜合癥等也發(fā)揮了重要作用[5]。

此外，Perez研究發(fā)現(xiàn)ICP胎盤組織中過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化酶，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等抗氧化酶活性下降。由于機(jī)體抗氧化能力削弱，不足以抵擋有毒性膽汁酸的刺激，導(dǎo)致氧自由基蓄積過多，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使胎盤功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。而UDCA可抑制谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性下降，從而減少細(xì)胞氧化損傷；并且，UDCA可調(diào)節(jié)線粒體膜通透性，阻止凋亡調(diào)節(jié)因子從線粒體中釋放，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡；同時，ICP胎盤組織中促凋亡蛋白酶Bax-α、凋亡抑制蛋白Bcl-2、凋亡啟動子Caspase-3等表達(dá)異常，介導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，使胎盤功能障礙，而UDCA可使Bax-α/Bcl-2mRNA恢復(fù)正常，降低Caspase-3表達(dá)，進(jìn)而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，維持胎盤的形態(tài)結(jié)構(gòu)及運(yùn)輸功能，預(yù)防不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

近年來，UDCA的免疫調(diào)節(jié)作用也受到了廣泛關(guān)注。妊娠是一種成功的半移植現(xiàn)象，其成功有賴于母-胎間免疫平衡。而ICP患者免疫功能紊亂，出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象，CD4+T輔助淋巴細(xì)胞(Th1及Th2細(xì)胞)及其分泌的細(xì)胞因子在這一過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。Th1分泌白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-12、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等，介導(dǎo)細(xì)胞免疫；Th2分泌IL-4、IL-10等，介導(dǎo)體液免疫。正常妊娠時，母體趨向于Th2型細(xì)胞因子參與的體液免疫，而避免Th1型細(xì)胞因子參與的細(xì)胞免疫[6]。2002年彭冰等研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者外周血中IFN-γ、TNF-α升高，IL-4降低，使母體免疫系統(tǒng)從Th2型向Th1型方向偏移，由體液免疫轉(zhuǎn)向細(xì)胞免疫，使母胎之間產(chǎn)生排斥反應(yīng)；且IFN-γ、TNF-α水平與膽汁酸呈正相關(guān)，反應(yīng)了疾病的嚴(yán)重程度。TNF-α可通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡造成肝細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞損傷；IFN-γ可介導(dǎo)超敏反應(yīng)，對胎兒、胎盤造成損傷，并可促進(jìn)TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；IFN-γ/IL-4、TNF-α/IL-4比值升高，意味著胎兒被母體排斥，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

另外，Zhang等[7]、Liao等[8]指出，ICP患者在高膽汁酸刺激下，可觸發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與G蛋白膽汁酸受體1(G protein coupled bile acid receptor1，GPBAR1)激活磷酸肌醇激酶-3(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)/核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號通路，IL-4水平減少、TNF-α增多，使淋巴細(xì)胞粘附和轉(zhuǎn)移，造成滋養(yǎng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，影響胎盤結(jié)構(gòu)功能障礙有關(guān)[9]；然而，UDCA可與其他膽汁酸競爭性結(jié)合GPBAR1，進(jìn)而抑制NF-κB的激活，使滋養(yǎng)細(xì)胞中炎癥基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制，發(fā)揮抑制膽汁酸誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)作用，阻止炎性損傷，維持胎盤正常功能，從而減輕免疫炎癥反應(yīng)所致的嚴(yán)重后果[10]。

2 S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷蛋氨酸是人體內(nèi)一種重要的輔酶，也是蛋氨酸在生物體內(nèi)的活性形式。SAMe可通過轉(zhuǎn)甲基作用改善細(xì)胞膜的流動性，促進(jìn)膽汁排泄；通過轉(zhuǎn)硫基作用參與谷胱甘肽的生成，促進(jìn)肝細(xì)胞膽汁酸攝取，提高細(xì)胞解毒功能，增加抗氧化系統(tǒng)能力，清除氧自由基，防止或減輕肝細(xì)胞損害，同樣，SAMe也具有抑制免疫炎癥反應(yīng)的作用。SAMe可通過下調(diào)NF-κB，減少促炎因子TNF-α的表達(dá)，同時誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎因子IL-10，抑制IFN-γ、TNF-α的合成，直接抑制免疫應(yīng)答，防止肝臟免受炎癥損傷[11]。

SAMe除了改善肝功以外，還具有良好的子宮平滑肌收縮抑制作用。ICP患者子宮平滑肌在膽汁酸刺激下，催產(chǎn)素受體及前列腺素F2α受體(prostaglandin F2α receptor，PTGFR2α)的表達(dá)增加，前列腺素E2受體(PTGER2)減少，引起子宮異常收縮，導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)[12]。2014年周凡等有實(shí)驗(yàn)從離體水平和動物模型整體水平分別證明了SAMe具有抑制子宮收縮的作用，阻止早產(chǎn)的發(fā)生。其作用機(jī)制可能是SAMe能降低TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)含量，抑制炎癥誘導(dǎo)的子宮收縮，進(jìn)而避免早產(chǎn)的發(fā)生。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[3]，僅使用UDCA治療的ICP患者早產(chǎn)率為28%，而同期聯(lián)合使用UDCA及SAMe治療的ICP患者早產(chǎn)率為10%，且血清中白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)水平較UDCA組明顯降低，由此推測，加用SAMe治療后早產(chǎn)率下降，可能與SAMe抑制免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮良好的子宮平滑肌收縮抑制作用有關(guān)。SAMe可能成為治療ICP并防止其早產(chǎn)的有效藥物。

3多烯磷脂酰膽堿

多烯磷脂酰膽堿由大豆?jié)饪s提取而來，是一種安全無毒的植物類藥物，其主要活性成分為1,2-二亞油酰磷脂酰膽堿,是細(xì)胞膜的重要組成成分，其作用機(jī)制主要有：①修復(fù)受損的肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；②減少氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化,減輕肝細(xì)胞損傷；③抑制肝細(xì)胞凋亡；④抑制肝星狀細(xì)胞活化，防止肝纖維化。臨床上，多烯磷脂酰膽堿通常作為UDCA和SAMe治療ICP的輔助藥物。

4聯(lián)合用藥

UDCA及SAMe作用機(jī)制的相似性及其差異性，使提高ICP治療效果成為可能。研究發(fā)現(xiàn)，UDCA聯(lián)合SAMe治療的ICP患者，可通過對NF-κB/IκB-α(NF-κB抑制蛋白)及Th17/Treg平衡調(diào)節(jié)治療ICP，且肝功下降程度及不良妊娠結(jié)局的改善顯著優(yōu)于單獨(dú)使用UDCA治療的患者[12]。可見，兩種藥物聯(lián)合治療可通過增強(qiáng)免疫抑制作用，抑制炎癥因子生成，減少炎癥細(xì)胞對肝臟的侵害，從而緩解瘙癢癥狀，改善孕婦及圍生兒結(jié)局。循證醫(yī)學(xué)顯示，UDCA、SAMe聯(lián)合用藥緩解瘙癢癥狀(瘙癢評分)、降低生化指標(biāo)(TBA、AST、ALT)及改善妊娠結(jié)局(羊水糞染、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、新生兒出生體重、胎兒窘迫及新生兒窒息)均優(yōu)于單獨(dú)使用UDCA治療ICP[2]。

臨床上對于UDCA及SAMe不敏感，或病情嚴(yán)重的ICP患者常加用多烯磷脂酰膽堿。周麗華等人報道稱，對于UDCA和SAMe聯(lián)合治療效果不佳者，加用多烯磷脂酰膽堿，患者瘙癢癥狀(Ribaha評分)、生化指標(biāo)及妊娠結(jié)局較傳統(tǒng)治療方案(UDCA聯(lián)合SAMe)明顯改善，同時有研究認(rèn)為，加用多烯磷脂酰膽堿后，患者血清中細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子-3(suppressor of cytokine signaling，SOCS-3)水平增加，SOCS-3在細(xì)胞因子和生長相關(guān)因子信號通路中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，可誘導(dǎo)NF-κB的轉(zhuǎn)錄和激活，使IL-12、TNF-α水平顯著下降，減輕免疫炎癥反應(yīng)，提高ICP治療效果，改善預(yù)后。另外，杜曉琴研究發(fā)現(xiàn)，加用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合治療ICP，可使患者血清中TGF-β、TNF-α、IL-17水平顯著下降，抑制機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)，維持免疫系統(tǒng)平衡?？梢?，UDCA、SAMe及多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合使用可提高ICP療效。

5法尼醇

近年來，法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)激動劑成為了肝內(nèi)膽汁淤積癥研究的一大熱點(diǎn)。法尼醇X受體是一種核受體，廣泛分布于腸肝循環(huán)各組織中，在人胎盤組織中表達(dá)水平較低，膽汁酸在生理濃度下能激活FXR，因此也被稱為膽汁酸受體。FXR基因敲出的小鼠表現(xiàn)出一種遺傳性膽汁性肝病。FXR的激活可調(diào)控參與膽汁酸代謝的基因，如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，促進(jìn)膽汁酸排泄。研究發(fā)現(xiàn)，ICP胎盤組織中FXR的表達(dá)增加，其可能是機(jī)體內(nèi)存在的對抗胎兒膽汁淤積的保護(hù)機(jī)制。法尼醇X受體激動劑可使膽汁酸合成基因減少、轉(zhuǎn)運(yùn)基因表達(dá)增加，繼而調(diào)控膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分泌功能；ICP患者易伴有脂代謝及糖代謝異常，且法尼醇X受體激動劑對糖類及脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)均有調(diào)節(jié)作用。此外，F(xiàn)XR激動劑還具有抗肝纖維化的作用，TGF-β1是肝纖維化的主要調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)XR激動劑抑制小鼠肝實(shí)質(zhì)壞死可能與TGF-β1及肝星狀細(xì)胞活化減少，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

Wu等[13]將FXR激動劑用于治療ICP小鼠，檢測出小鼠血清、肝臟及羊水中膽汁酸水平均下降，同時還檢測到抗氧化酶PRDX1和PRDX3高表達(dá)，F(xiàn)XR激動劑可通過誘導(dǎo)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCB11(編碼膽鹽輸出泵BSEP)、ABCC2(編碼多耐藥蛋白MDR2)和ABCB4(編碼多耐藥蛋白MDR3)表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸排泄；并激活了抗氧化酶PRDX1和PRDX3，保護(hù)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷，維持胎盤正常功能，防止不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。據(jù)報道，F(xiàn)XR激動劑奧貝膽酸為鵝去氧膽酸的半合成衍生物，現(xiàn)已用于慢性肝內(nèi)膽汁淤積癥性疾病臨床試驗(yàn)，臨床療效良好，于2016年5月在美國批準(zhǔn)上市[14]。因此，F(xiàn)XR激動劑可能會為UDCA應(yīng)答不佳的ICP患者帶來福音，但其用于治療ICP的藥理學(xué)、毒理學(xué)有待繼續(xù)探究。

綜上所述，UDCA、SAMe和多烯磷脂酰膽堿通過相似及不同的作用機(jī)制來治療ICP，從而達(dá)到緩解瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，改善肝功能，延長孕周，改善妊娠結(jié)局的目的。隨著對ICP病因和病理生理機(jī)制的研究，以及更完善的藥物臨床試驗(yàn)，F(xiàn)XR激動劑可能是未來ICP治療領(lǐng)域的新突破點(diǎn)，有望為ICP患者尤其是UDCA應(yīng)答不佳的患者提供新的治療途徑。