深度學(xué)習(xí)在腦腫瘤醫(yī)學(xué)圖像研究進(jìn)展

薛彩強(qiáng)，劉顯旺，鄧 娟，李昇霖，周俊林

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730030)

自上世紀(jì)50年代以來，人工智能技術(shù)(artificial intelligence， AI)蓬勃發(fā)展，在諸多領(lǐng)域中扮演著重要角色。近年來，作為機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning)的一個(gè)分支，深度學(xué)習(xí)(deep learning， DL)已深入日常生活的諸多方面，包括面部識(shí)別，基于語音命令的語音識(shí)別以及電子郵件日歷的自動(dòng)更新等[1]。醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域中數(shù)據(jù)量龐大，精準(zhǔn)化處理醫(yī)學(xué)圖像的要求越來越高，DL已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。根據(jù)起源、性質(zhì)、生長(zhǎng)速度和進(jìn)展階段，腫瘤可分為不同類型。腦腫瘤病理類型繁多[2]，不同類型腦腫瘤有時(shí)難以區(qū)分，而同類型腦腫瘤的分級(jí)也存在困難，且目前缺乏早期診斷腦腫瘤的手段，使得制定腦腫瘤個(gè)體化臨床決策困難重重。多種成像技術(shù)的發(fā)展對(duì)提高診斷腦腫瘤準(zhǔn)確率具有促進(jìn)作用，但目前對(duì)于如何高效精準(zhǔn)利用醫(yī)學(xué)圖像仍缺乏足夠研究，而DL的出現(xiàn)為研究腦腫瘤提供了全新途徑。

1 DL

DL是基于多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算模型，通過組合低層次特征而形成抽象高層次特征，從而發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)內(nèi)在復(fù)雜特征的一種深度網(wǎng)絡(luò)[3]。目前臨床處理醫(yī)學(xué)圖像的模式仍以傳統(tǒng)人工分析為主，隨著數(shù)據(jù)量增加，工作量不斷加大，限制著診斷準(zhǔn)確率的提高[4]；處理過程中存在的人為主觀性等問題也影響著醫(yī)學(xué)圖像的利用效率。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)是DL最重要的模型之一，處理圖像具有較高準(zhǔn)確率。CNN主要由輸入層、卷積層、池化層、全連接層及輸出層構(gòu)成，各層之間相互聯(lián)系，共同構(gòu)成復(fù)雜而精密的網(wǎng)絡(luò)。卷積運(yùn)算模仿人腦對(duì)信號(hào)的分級(jí)處理原理，自動(dòng)提取輸入信息的特征[5]。池化層一般連接在連續(xù)的卷積層之后，對(duì)輸入信息進(jìn)行降采樣[6]。全連接層通過連接池化層后的所有特征，達(dá)到訓(xùn)練分類器及學(xué)習(xí)目標(biāo)全局特征的目的[7]。在圖像識(shí)別與分類中，CNN具有較高性能，其在醫(yī)學(xué)圖像中的應(yīng)用較為普遍[8]。目前越來越多的CNN模型相繼提出，VGG、ResNet等網(wǎng)絡(luò)具有突出創(chuàng)新性[9]，推動(dòng)了CNN的進(jìn)一步發(fā)展。

對(duì)于腦腫瘤患者，不僅要考慮到疾病多樣化的進(jìn)展形式，還要考慮到個(gè)體情況、接受治療能力及對(duì)治療的反應(yīng)等，這給臨床決策帶來挑戰(zhàn)。而DL的出現(xiàn)提高了腦腫瘤診斷、治療及預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。

2 腦腫瘤影像學(xué)診斷DL研究進(jìn)展

各類成像技術(shù)在初始診斷腦腫瘤中具有重要作用，并且是后續(xù)評(píng)估的常規(guī)組成部分。腦腫瘤影像學(xué)特征復(fù)雜，腫瘤類型存在遺傳異質(zhì)性，需要通過有創(chuàng)手段才能獲得組織學(xué)診斷。目前DL診斷腦腫瘤(尤其是腦膠質(zhì)瘤)的研究最為廣泛。腦膠質(zhì)瘤是成人最常見的原發(fā)惡性腦腫瘤，已有MR等多種成像手段用于診斷。MR診斷膠質(zhì)瘤雖具較高敏感性，但未達(dá)到準(zhǔn)確、個(gè)性化診斷要求[10]。DL可通過改進(jìn)腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)、分型方法而提高現(xiàn)有診斷能力。腦腫瘤種類繁多，影像學(xué)表現(xiàn)有時(shí)難以區(qū)分。DL在腦腫瘤診斷及鑒別診斷中均有出色表現(xiàn)。已有初步研究發(fā)現(xiàn)DL能通過挖掘腫瘤深層內(nèi)部特征而提高鑒別診斷準(zhǔn)確率，對(duì)遷移學(xué)習(xí)過程預(yù)訓(xùn)練的CNN進(jìn)行重新訓(xùn)練，將CNN和MR序列組合開發(fā)圖像的分類器已成為鑒別犬腦膜瘤與膠質(zhì)瘤的可靠工具[11]。Ge等[12]提出一種多流深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，提取并融合多個(gè)傳感器特征，用于腦膠質(zhì)瘤分級(jí)及亞型分類取得了良好結(jié)果，測(cè)試準(zhǔn)確率分別可達(dá)90.87%和89.39%。2016年WHO首次在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類和分型標(biāo)準(zhǔn)中納入分子遺傳學(xué)標(biāo)記物[13]。目前已有研究顯示DL能夠評(píng)估腦膠質(zhì)瘤基因突變狀態(tài)，運(yùn)用DL影像組學(xué)(deep learning based radiomics， DLR)提取低級(jí)別膠質(zhì)瘤多模態(tài)MRI中的信息，用于預(yù)測(cè)腫瘤異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase， IDH1)的突變狀態(tài)，其AUC值可達(dá)95%[14]。Han等[15]通過收集膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiform， GBM)患者影像學(xué)資料及來自癌癥基因組圖譜(the cancer genome atlas， TCGA)的甲基化數(shù)據(jù)，使用雙向卷積遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)(convolutional recurrent neural network architecture， CRNN)預(yù)測(cè)其O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase， MGMT)調(diào)節(jié)區(qū)域的甲基化狀態(tài)，在驗(yàn)證集上的準(zhǔn)確率達(dá)67%，測(cè)試集達(dá)62%，精確度為67%。組織病理學(xué)是診斷腦膠質(zhì)瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)DL相關(guān)圖像研究也做了初步探索。有研究[16]將DL用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織病理圖像自動(dòng)分類，進(jìn)而進(jìn)行腫瘤分期，獲得了96.5%的平均分類準(zhǔn)確度。Li等[17]應(yīng)用基于內(nèi)窺鏡數(shù)據(jù)的DL框架對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和腦膜瘤進(jìn)行分類，結(jié)果顯示圖像分類框架性能顯著提高，使用視頻數(shù)據(jù)可進(jìn)一步提高分類性能，使準(zhǔn)確率高達(dá)99.49%。

3 DL在治療腦腫瘤中的研究進(jìn)展

腦腫瘤可發(fā)生于大腦任何區(qū)域，且治療方式與腫瘤病理類型、大小及形狀息息相關(guān)。腦腫瘤治療方式包括手術(shù)切除、放射治療、藥物治療及靶向治療等，目前手術(shù)切除仍是主要手段，目標(biāo)是準(zhǔn)確切除腫瘤并保留盡可能多的正常腦組織。Fabelo等[18]提出用于處理活體腦組織的高光譜圖像(一種非接觸、非電離、無標(biāo)記的成像模式產(chǎn)生的圖像，可在無任何對(duì)比劑情況下輔助手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行腦腫瘤切除術(shù))的DL框架，能生成專題圖描繪腦實(shí)質(zhì)區(qū)域，并識(shí)別腫瘤位置，為切除腫瘤提供精確指導(dǎo)。DL模型使分類總體準(zhǔn)確率達(dá)80%，較傳統(tǒng)支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)方法所獲結(jié)果有明顯提高。準(zhǔn)確分割腫瘤區(qū)域是治療腦腫瘤的主要步驟[19]。Zhao等[20]將完全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(fully convolutional neural networks，F(xiàn)CNN)和條件隨機(jī)場(chǎng)(conditional random fields，CRFs)集成在統(tǒng)一框架中，開發(fā)出一種新的分割腦腫瘤方法，具有外觀和空間一致性，能為制定治療方案提供可靠依據(jù)。3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射治療前腫瘤檢測(cè)與分割，提高了設(shè)定治療劑量與放射范圍的精準(zhǔn)度[21]。Liu等[22]開發(fā)出可用于對(duì)比增強(qiáng)T1WI數(shù)據(jù)集的分割腦轉(zhuǎn)移瘤的DL卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，為立體定向放射治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤提供了有前景的工具。Wang等[23]提出基于DL的交互式分割方法，即通過使用一個(gè)CNN獲得初始自動(dòng)分段，在該分段中添加用戶交互指示錯(cuò)誤分段，另一個(gè)CNN將用戶與初始分段的交互作為輸入，給出精確結(jié)果，并已通過分割胎兒MRI中的2D胎盤和FLAIR圖像中的3D腦腫瘤得到驗(yàn)證，用戶干預(yù)更少，使用時(shí)間更短，準(zhǔn)確性比傳統(tǒng)交互方法更高。雖然DL在治療腦腫瘤方面已做了初步探索，模型性能也較高，但目前大多數(shù)研究?jī)H局限于分割腦腫瘤，有待深入推進(jìn)。

4 DL腦腫瘤預(yù)后分析研究進(jìn)展

腦腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)，個(gè)體差異大，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)其預(yù)后是困擾臨床工作的一大難題。一個(gè)多世紀(jì)以來，組織學(xué)一直是診斷癌癥和預(yù)測(cè)預(yù)后的重要工具?；蚪M和成像技術(shù)的進(jìn)步為醫(yī)生提供了大量數(shù)據(jù)，但臨床實(shí)際應(yīng)用并不理想。DL以其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在此領(lǐng)域中顯示出廣闊前景，預(yù)測(cè)腦腫瘤預(yù)后分析具有較高準(zhǔn)確率，DL模型創(chuàng)新性發(fā)展對(duì)分析腦腫瘤預(yù)后研究具有重要推動(dòng)作用。Mobadersany等[24]開發(fā)了生存卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(survival convolutional neural networks，SCNN)，可從組織學(xué)圖像中高度準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)事件時(shí)間結(jié)果；以彌漫性膠質(zhì)瘤作為驅(qū)動(dòng)應(yīng)用，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性與神經(jīng)病理學(xué)家所做人工組織學(xué)分級(jí)相當(dāng)；并構(gòu)建了將組織學(xué)圖像和基因組生物標(biāo)記信息整合到統(tǒng)一框架的基因組生存卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型(genomic survival convolutional neural network，GSCNN)，其預(yù)測(cè)性能亦得到了驗(yàn)證。通路相關(guān)的稀疏深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(pathway-associated sparse deep neural network，PASNet)系模擬基因和通路的多層次生物系統(tǒng)，通過DL來預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，在預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者長(zhǎng)期生存中，其產(chǎn)生的AUC值為0.6622±0.0130，比當(dāng)前最先進(jìn)方法更為準(zhǔn)確[25]。Nie等[26]提出一種基于DL的兩階段方法來預(yù)測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者總生存期；第一階段采用DL方法，同時(shí)提出一種三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的多通道架構(gòu)，從多模態(tài)、多通道術(shù)前MRI中提取隱性和高級(jí)預(yù)測(cè)特征，使其能夠預(yù)測(cè)生存時(shí)間；第二階段將DL提取的特征及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤相關(guān)特征輸入支持向量機(jī)，以產(chǎn)生最終預(yù)測(cè)結(jié)果，即總生存時(shí)間；多模型、多通道深度生存預(yù)測(cè)框架的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)90.66%，優(yōu)于其他方法。

5 局限性與展望

目前DL在腦腫瘤醫(yī)學(xué)圖像研究中存在的主要問題如下：①對(duì)數(shù)據(jù)量要求較高，只有樣本量較大時(shí)模型性能才好，而目前仍缺乏多中心大樣本研究；②大多數(shù)研究集中于腦膠質(zhì)瘤及腦膜瘤，其他腦腫瘤相關(guān)性研究較少；③大部分DL網(wǎng)絡(luò)仍處于試驗(yàn)階段，其臨床應(yīng)用尚須時(shí)日。

精準(zhǔn)醫(yī)療已成為醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)。DL為腦腫瘤醫(yī)學(xué)圖像研究提供了全新的方法，能從現(xiàn)有醫(yī)學(xué)圖像資料中提取大量信息，將極大提高醫(yī)學(xué)圖像的利用價(jià)值，促進(jìn)腦腫瘤個(gè)性化診治。