AZD9291聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

于海俠

（四平市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤內科，吉林 四平 136001）

肺癌是我國較為常見的惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率和致死率，給人類的身體健康造成極大的威脅，其中有85%為非小細胞性肺癌。近年來，有研究顯示，靶向藥物應用于非小細胞肺癌患者的治療中，可延長患者的生命[1]。AZD9291（奧斯替尼）是第三代靶向藥物，其在第一、第二代靶向藥物耐藥后的晚期肺癌患者中具有較好的療效。但近年來，臨床發(fā)現(xiàn)已有部分患者對AZD9291產(chǎn)生耐藥，針對該類患者急需發(fā)現(xiàn)一種新型的靶向藥物。貝伐珠單抗是一種新型靶向藥物，其作用機制與以往的一二三代靶向藥物完全不同，故而筆者認為可將其作為三代靶向藥物耐藥后的腫瘤用藥。本次研究中筆者就AZD9291聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效進行探討，為晚期非小細胞肺癌患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取26例晚期非小細胞肺癌患者為研究對象，患者就診時間為2014年5月至2016年7月，所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。所有患者均符合晚期非下細胞經(jīng)第一、第二代靶向藥物治療，但治療效果不佳，而后均采用AZD9291進行治療。26例患者中男性16例，女性10例，平均年齡（57.6±2.7）歲。本次研究經(jīng)倫理委員會批準后實施。

1.2 入選、排除標準：入選標準：①符合晚期非小細胞肺癌的診斷標準，TNM分期為Ⅲ期或Ⅳ期[2]；②經(jīng)病理檢查確診為非小細胞性肺癌；③卡氏功能狀態(tài)評分（KPS評分）≥70分，預計生存時間≥1年；④血常規(guī)、生化檢查等檢查結果基本正常。排除標準：①有嚴重心、肝腎等重要臟器疾病者；②合并惡性胸腔積液、心包積液或上腔靜脈壓迫綜合征者；③嚴重感染或其他部位惡性腫瘤者；④參與其他研究者。

1.3 方法：所有患者在入組初始均采用AZD9291進行治療，口服AZD9291片（奧斯替尼，英國阿斯利康研發(fā)，規(guī)格：80毫克/片），1片/次，1次/天，連續(xù)治療3周為1個療程，治療至病情進展或因不良反應無法耐受，此時需聯(lián)合貝伐珠單抗治療，貝伐珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：德國 Roche Pharma （Schweiz） Ltd.，注冊證號：S20120068，規(guī)格：100 mg（4 mL/瓶）靜脈滴注，150毫克/次，1次/天，連續(xù)治療3周為1個療程，治療至病情進展或因不良反應無法耐受而終止治療。

1.4 觀察指標：觀察患者的治療效果及不良反應發(fā)生情況；記錄患者的中位無進展生存期（PFS）。治療效果評價[3]：可分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD）4個等級，其中CR為腫瘤消失或體積縮小＞80%；PR為腫瘤體積縮小60%～80%；SD為腫瘤體積縮?。?0%；PD為腫瘤體積無變化或增大。總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；疾病穩(wěn)定率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。不良反應則采用世界衛(wèi)生組織抗癌藥物的藥物不良反應分級標準進行評定。

2 結 果

2.1 臨床效果及中位生存時間：26例患者中，CR、PR、SD、PD分別0例（0%）、18例（69.2%）、4例（15.4%）、4例（15.4%），總有效率為69.2%，疾病穩(wěn)定率為84.6%，PFS時間為（19.2±2.6）周。

2.2 不良反應：所有患者在治療期間有9例（34.6%）出現(xiàn)不良反應，主要包括腹瀉、胃腸道穿孔、骨髓抑制等。所有患者的不良反應均為輕中度，無嚴重不良反應發(fā)生。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞和中性粒細胞減少，在治療期間，無1例患者因不良反應降低藥物劑量值或出現(xiàn)相關性死亡。

3 討 論

非小細胞性肺癌是肺癌中較為常見的一種類型，其臨床表現(xiàn)較為復雜，其癥狀出現(xiàn)的時間與輕重與腫瘤部位、病理類型、是否轉移等有關，故而部分患者在來院診治時已為晚期，不能進行手術治療。晚期肺癌患者多采用藥物治療、放療或聯(lián)合應用方案進行治療，但晚期非小細胞肺癌患者的預后仍差強人意。近年來，分子靶向藥物治療經(jīng)過多年的臨床試驗，證實其可有效延長晚期非小細胞肺癌患者的生存時間，且具有靶向性及安全性。這與非小細胞肺癌是一個多步驟、多環(huán)節(jié)基因異常疾病有關，尤其是EGFR（表皮生長因子受體）突變基因，靶向藥物在進行治療時，可針對某一環(huán)節(jié)或某一種信號傳導通道，但部分肺癌患者在晚期多數(shù)為多個靶點，故而需多個靶向藥物進行聯(lián)合治療。而以往的研究中，多數(shù)研究均是探討靶向藥物單用或聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效，對靶向藥物聯(lián)合靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌臨床效果的研究較少[4]。

非小細胞肺癌患者的EGFR突變基因在經(jīng)過一段時間的第一、二代的靶向治療后，極易出現(xiàn)靶向藥物耐藥現(xiàn)象，有研究顯示[5]，其耐藥機制與T790M突變有關，而T790M突變通常與縮短的PFS（無進展生存期）相關。在一項多中心研究[6]中，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥進行對比，發(fā)現(xiàn)其具可延長非小細胞肺癌患者的PFS，從而筆者猜測貝伐珠單抗聯(lián)合用藥可抑制T790M突變，使得靶向治療不易產(chǎn)生耐藥。本研究中的26例晚期非小細胞肺癌患者均第一、二代靶向藥物耐藥，故而選擇的藥物為第三代靶向藥物AZD9291，其屬于高效選擇性EGFR突變體抑制劑，對變異的EGFR具有較強的抑制作用，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。但其在維持治療一段時間后，也會產(chǎn)生耐藥，故而需尋找一種新型的靶向治療藥物，以延長腫瘤患者的生存時間。貝伐珠單抗為一種重組IgG1克隆抗體，可與血管內皮生長因子特異性結合，阻斷其因子的激活，避免血管內皮生長因子促進血管生成，減少腫瘤的血供、氧供及其他營養(yǎng)物質，從而阻止癌細胞的生長，是一種不同于以往的靶向藥物的作用機制。本次研究中AZD9291聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌，其總有效率為69.2%，疾病穩(wěn)定率為84.6%，PFS為（19.2±2.6）周，而不良反應均為輕中度，不會出現(xiàn)降低藥物劑量值或出現(xiàn)相關性死亡，表明AZD9291聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌，具有較好的協(xié)同性，可有效延長患者的生存時間，提高治療效果，且安全性較高。但對于其不良反應仍需進行大量的實驗研究，另外還需對其合適的人群進行深入研究，為三代靶向藥物耐藥的非小細胞肺癌患者的生存帶來福音。

綜上所述，AZD9291聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期非小細胞肺癌，可提高治療效果，延長生存時間，且不良反應較為輕微。