《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識（2018版）》解讀之直接口服抗凝藥應用前瞻篇

姜瑞恒 李彤 李輝

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）是影響患者生命安全及預后的常見圍術(shù)期并發(fā)癥，但同時是可以預防的。2108年中國胸外科靜脈血栓栓塞研究協(xié)作組發(fā)布了國際首部《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識》（以下簡稱《共識》）。關(guān)于胸部惡性腫瘤預防VTE使用抗凝藥的問題，《共識》建議首選低分子肝素，直接口服抗凝藥因缺乏足夠的證據(jù)支持，暫不推薦使用[1]。本文將介紹經(jīng)典抗凝藥低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）應用現(xiàn)狀和直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant, DOAC）應用進展，并分析DOAC在胸外科惡性腫瘤圍術(shù)期的應用前景，以期為DOAC應用惡性腫瘤圍術(shù)期的進一步研究提供參考。

1 目前惡性腫瘤圍術(shù)期VTE藥物預防現(xiàn)狀

在選擇用藥方面，經(jīng)典抗凝劑低分子肝素（lowmolecular-weight heparin, LMWH）是目前惡性腫瘤圍術(shù)期預防性抗凝的首選用藥[2]。LMWH具有以下優(yōu)勢：半衰期較短，約2 h；作用迅速，體內(nèi)代謝快；抗凝療效確切，出血事件少；引起血小板減少癥少見；每天僅需皮下注射1次等。同時，LMWH存在依從性不足的缺點。最近一項包括6,345例癌癥患者的回顧性分析[3]發(fā)現(xiàn)，只有66%的患者接受并完成長期使用LMWH抗凝治療，而其中24%的患者在第1周內(nèi)轉(zhuǎn)用口服抗凝藥華法林，9.8%的患者在第1周后轉(zhuǎn)用口服抗凝藥。另一項相似的研究[4]結(jié)果提示，只有25%的患者接受了長期的LMWH治療，而47.7%的患者中途改用了口服抗凝藥華法林，24.1%的患者中途改用了直接口服抗凝藥利伐沙班。調(diào)查發(fā)現(xiàn)影響LMWH依從性的主要原因是：注射部位疼痛、瘀斑、瘙癢和硬結(jié)等，擔心藥物潛在的副作用，包括肝素誘導的血小板減少癥、過敏反應等[5,6]。依從性不足的缺點又將會影響長期預防的有效性[7]。而直接口服抗凝藥一定程度上可以改善患者依從性差的相關(guān)因素。

2 DOAC的應用及進展

DOAC也被稱為新型（或非維生素K拮抗劑）口服抗凝藥（novel oral anticoagulants, NOAC），一種是直接Xa因子抑制劑，包括利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班等；另一種是間接Xa因子抑制劑，以達比加群酯為代表。DOAC基于其口服給藥、起效迅速、劑量-療效反應可預測、與食物和藥物的相互作用小、用藥期間不需監(jiān)測等特點，具有廣闊的用藥前景[8]。目前，在VTE方面，DOAC已應用于骨科圍術(shù)期預防性抗凝及內(nèi)科惡性腫瘤患者VTE的預防和治療。

2.1 DOAC在骨科圍術(shù)期的應用 目前胸外科惡性腫瘤圍術(shù)期尚無應用DOAC預防VTE的臨床實驗研究。但骨科膝、髖關(guān)節(jié)圍術(shù)期應用利伐沙班的大宗研究已證明相比于經(jīng)典抗凝藥LMWH，利伐沙班具有更好的預防效果，并且未明顯增加出血風險。一項包含3,128例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的多中心雙盲隨機對照試驗中，實驗組予以每日一次口服利伐沙班10 mg，對照組予以每12 h一次皮下注射依諾肝素30 mg，術(shù)前6 h-8 h即開始用藥，術(shù)后12 h-24 h恢復用藥。結(jié)果顯示：在預防療效上，與依諾肝素相比，利伐沙班顯著降低了VTE發(fā)生的絕對風險，降低風險為3.2%（相對風險降低31%）。在安全性上，利伐沙班組有10例（0.7%）發(fā)生大出血，依諾肝素組有4例（0.3%）發(fā)生大出血（P=0.109,6）；利伐沙班組有46例（3.0%）發(fā)生臨床相關(guān)的非大出血，依諾肝素組有34例（2.3%）發(fā)生臨床相關(guān)的非大出血（P=0.179,0）。與依諾肝素相比，盡管利伐沙班組總出血事件發(fā)生率偏高，但兩者間沒有統(tǒng)計學差異[9]。另一項關(guān)于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期應用利伐沙班預防VTE的試驗[10]結(jié)果顯示，與應用依諾肝素（40 mg, qd）相比，應用利伐沙班（10 mg, qd）顯著降低了VTE的發(fā)生率，且大出血事件的發(fā)生率更低。當利伐沙班用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的延長預防時，依然表現(xiàn)出優(yōu)于依諾肝素的預防效果，且二者安全性相當[11]。2011年一項關(guān)于利伐沙班應用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期預防VTE的薈萃分析[12]表明：與依諾肝素相比，利伐沙班組出血事件有一定的增加，但并沒有統(tǒng)計學差異。國內(nèi)也有相關(guān)研究[13]表明，利伐沙班是應用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期預防性抗凝更方便、更安全的藥物。在2012年的第9版美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians, ACCP）指南中，已明確推薦利伐沙班可用于膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期VTE的預防[14]?？梢姡ド嘲嘣谌リP(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期的使用是安全有效的，其口服給藥的方式優(yōu)于LMWH的皮下注射，因此在骨科圍術(shù)期已得到廣泛的應用。

2.2 DOAC在內(nèi)科惡性腫瘤患者VTE預防、治療中的應用 與非惡性腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者更易患VTE，相關(guān)研究[15]指出惡性腫瘤是VTE的獨立危險因素。惡性腫瘤患者經(jīng)?；加卸喾N合并癥，與非惡性腫瘤患者相比，一旦發(fā)生VTE，預后相對較差，且治療過程中出血和VTE復發(fā)的風險均更大。一直以來，長期使用LMWH是治療惡性腫瘤患者VTE的標準治療方式[16-18]。而DOAC的出現(xiàn)也提供了一種新的抗凝治療選擇。一項包含1,050例有急性癥狀或偶發(fā)VTE的惡性腫瘤患者的研究[19]中，實驗組先給予至少5 d的LMWH治療，后續(xù)給予依度沙班6個月-12個月的抗凝治療，對照組使用LMWH抗凝治療6個月-12個月。結(jié)果顯示：實驗組的VTE復發(fā)率明顯低于對照組（分別為7.9%和11.3%；P=0.09），但實驗組大出血事件的發(fā)生率高于對照組（分別為6.9%和4.0%；P=0.04），而兩組嚴重大出血事件的發(fā)生率相似。因此，就VTE復發(fā)率和大出血發(fā)生率而言，依度沙班的治療效果并不遜于LMWH。另一項比較利伐沙班和達肝素鈉預防惡性腫瘤患者VTE的隨機對照試驗[20]結(jié)果顯示，利伐沙班組的VTE復發(fā)率顯著低于LMWH組（分別為11%和4%），大出血風險則略高于LMWH組（分別為6%和4%）。值得注意的是，利伐沙班組的食管惡性腫瘤和賁門惡性腫瘤患者發(fā)生大出血的風險顯著偏高，且主要發(fā)生于消化道。因此對于消化道惡性腫瘤患者，使用直接口服抗凝藥需謹慎。除利伐沙班、依度沙班外，直接口服抗凝藥如阿哌沙班等在VTE的治療和預防復發(fā)中也有良好的效果[21,22]。

基于DOAC在內(nèi)科惡性腫瘤患者VTE的治療上表現(xiàn)出可靠的安全性和更佳的有效性，其在惡性腫瘤患者VTE預防方面的研究也相繼報道。一項包含574例惡性腫瘤化療患者預防VTE的研究，在利用Khorana評分篩選中高危VTE患者后，實驗組予以阿哌沙班2.5 mg每天2次預防抗凝6個月，對照組予以安慰劑治療。結(jié)果顯示：實驗組VTE發(fā)生率顯著低于安慰劑組（分別為4.2%和10.2%，P＜0.001），阿哌沙班組大出血事件發(fā)生率則高于安慰劑組（分別為3.5%和1.8%，P=0.046）。值得注意的是，大出血事件主要發(fā)生于胃腸道惡性腫瘤患者和婦科惡性腫瘤患者，因此DOAC應用于此類患者時應當謹慎[23]。最新的一項關(guān)于利伐沙班用于門診惡性腫瘤高危患者VTE預防的研究[24]指出：有效性上，利伐沙班組VTE發(fā)生率為6.0%，低于安慰劑組的8.8%（P=0.10）；安全性上，利伐沙班組大出血事件發(fā)生率為2%，高于安慰劑組的1%。一項薈萃分析[25]結(jié)果顯示，與LMWH相比，DOAC更能降低惡性腫瘤患者VTE發(fā)生率，且DOAC的治療時長通常長于LMWH，間接表明了患者對DOAC的偏愛及更好的依從性。最近國際血栓與止血學會（International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH）也發(fā)布了關(guān)于腫瘤相關(guān)性血栓（cancerassociated thrombosis, CAT）的指南，推薦使用依度沙班和利伐沙班等直接口服抗凝藥用于確診VTE的癌癥患者[26]。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南同樣提出，利伐沙班、依度沙班可以用于門診VTE高危的惡性腫瘤患者進行預防性抗凝[18]。

3 總結(jié)

《共識》暫不推薦利伐沙班等直接口服抗凝藥應用于胸部惡性腫瘤圍術(shù)期VTE的預防，其主要原因是目前尚無相關(guān)研究證實DOAC在惡性腫瘤尤其是胸部惡性腫瘤圍術(shù)期應用的安全性和有效性。但目前，DOAC已廣泛應用于骨科圍術(shù)期、內(nèi)科惡性腫瘤等VTE的預防或治療，在安全性和有效性方面已得到充分的驗證，并且與LMWH相比，DOAC能提高患者的依從性。因此，我們相信DOAC應用于胸外科圍術(shù)期VTE預防是值得期待和嘗試的，同時相關(guān)研究中也指出食管及胃腸道等消化道惡性腫瘤患者出血風險高，因此對于此類患者應用DOAC時應當謹慎。