膽囊癌的多學科治療進展

朱振成，羅昆侖

（安徽醫(yī)科大學無錫臨床醫(yī)學院/中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫(yī)院 肝膽外科，江蘇 無錫 214044）

膽囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）是世界上第三大常見的胃腸道惡性腫瘤和最常見的膽道惡性腫瘤，總體發(fā)生率僅為2.5/10萬，但預后極差，5年生存率僅5%，平均生存期6個月[1-3]。關于GBC的治療方案目前尚無定論，長療程放化療為主的治療方式效果并不理想，根治性切除可以有效改善預后[4]。然而GBC早期診斷困難，發(fā)現時多已晚期，僅15%～47%的患者發(fā)現時可予以手術，喪失手術機會的患者預后尤為不良[5]。盡管如此，早期GBC患者經根治性切除存在完全治愈的可能，而對于有選擇的晚期患者，合適的手術治療也可延長生存期，手術仍為GBC治療的首要方案[6-8]。隨著對GBC認識的不斷深入，手術聯合輔助治療的多學科療法在延長晚期腫瘤患者生存期上可能發(fā)揮著更好的作用，被學者們所關注[9]。目前GBC治療仍存在一些問題，規(guī)范化的手術方式及輔助治療尚未明確。近來相關研究眾多，基于腫瘤分期制定相應治療方案有助于改善GBC總體預后。

1 分 期

GBC分期依據腫瘤浸潤和擴散程度制定，對治療具有指導作用。2018年1月美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on cancer，AJCC）發(fā)布的第8版TNM分期被證明可以有效的評估手術患者預后，優(yōu)于傳統(tǒng)Nevin分期[10]。

浸潤深度是最重要的預后因素，從T2到T4期腫瘤，遠處轉移的發(fā)生率從16%增加到79%、而出現淋巴結轉移的幾率也從33%增加到69%[2]。Shindoh等[6]發(fā)現T2期患者中，腫瘤位置也是決定預后的關鍵因素、肝側腫瘤患者較腹膜側患者預后更差，新版TNM分期也作出了相應的修改。同時，新分期將原先按區(qū)域淋巴結轉劃分的N分期修改為根據轉移（陽性）淋巴結數目劃分，建議最少檢出淋巴結數目為6枚。Fan等[11]在隨后的研究中發(fā)現，N0期GBC患者檢查淋巴結數目越多術后生存率越高，證明分期中建議至少檢查6枚淋巴結存在意義，應在臨床中推行開來。

2 多學科治療

2.1 手術治療

GBC手術方式包括單純性膽囊切除、擴大膽囊切除術（膽囊床2～3 cm楔形切除+N1淋巴結清掃）、根治性GBC切除術（單純性膽囊切除+肝IVb、V段切除+N1淋巴結清掃）。根據情況也可施行擴大根治性GBC切除術（肝右三葉聯合膽囊切除+N2淋巴結擴大清掃）、聯合膽道部分切除或胰十二指腸切除術等，但存在爭議。影響手術方式選擇最重要的因素是原發(fā)腫瘤的浸潤深度[8]。不論選擇何種手術方式，盡力達到R0切除是GBC患者手術治療的最終目的，達到R0切除的GBC術后患者的5年生存率為21%～69%，而未行R0切除術的患者為0%[12]。根據分期不同制定合適的手術方案對于提升GBC患者療效意義重大。

2.1.1 T1期 對于T1期腫瘤，多數患者經手術治療后可達到R0切除，預后較好。T1a期及原位癌患者，單純的膽囊切除術往往已可達到良好的療效，有研究[13]報道，T1a經單純膽囊切除術后5年生存率可達96.4%～100%。對于T1b患者的手術選擇尚存在爭議，有學者[13]認為，在T1b GBC的生存和復發(fā)上，擴大膽囊切除術并不優(yōu)于單純膽囊切除術。另有研究[12]指出，雖然在T1b GBC患者的生存上兩者并無明顯差別，但是在局部復發(fā)率上，擴大切除患者較單純膽囊切除者低（7% vs.17%），大約10%的患者在膽囊床上會存在殘留病變。鑒于GBC的高度惡性與不良預后，在身體條件可耐受的情況下行擴大膽囊切除術安全性更高。

有國外文獻[13]指出，T1期GBC淋巴結是否清掃、以及是否陽性在5年生存率上均無明顯區(qū)別，局部淋巴結清掃對T1期患者的必要性仍存疑問。但是有數據表明，盡管T1a期淋巴轉移率只有2.5%，T1b期GBC患者卻達15%[1]。故對T1b期患者而言，為求R0切除，區(qū)域淋巴結清掃可能還是需要的。在條件允許下，聯合膽囊切除術和肝門淋巴結清掃或更廣泛的淋巴結清掃有助于準確分期、評估預后，進一步指導臨床治療和隨訪[14]。

2.1.2 T2期 對于T2期患者因存在治愈性切除的可能，應作為GBC手術治療的重點加以重視。T2期的手術方式也存在諸多爭議，以往認為，單純膽囊切除術對于T2期并不足夠，單純膽囊切除術后5年生存率為10%～61%，而根治性切除術后5年生存率為54%～100%，故建議T2期GBC應行根治性膽囊切除術[12]。近年有研究在肯定T2期根治性GBC切除術的療效同時，發(fā)現T2期腫瘤肝側（T2h）預后較腹膜側（T2p）差[6]。鑒于預后的不同，T2p與T2h期治療方式也有待進一步研究，以尋找到潛在性治愈性切除方式，尤其對于預后較好的T2p期患者。

Endo等[15]在研究中提出肝臟微轉移（肝臟 ＜5 mm轉移灶）這一概念，認為T2期不伴有肝臟轉移的患者中，肝側腫瘤、尤為侵犯漿膜下組織超越3 cm者多見肝臟微轉移，而腹膜側腫瘤未見，且微轉移出現于膽囊床內1 cm多于1～2 cm外，但均位于膽囊床3 cm內，出現肝臟微轉移者易出現肝臟復發(fā)。由此可引發(fā)思考，對于T2h期GBC，伴有肝葉部分切除術的根治性膽囊切除術可能是必要的；但是對于T2p期患者，是否擴大膽囊切除術、甚至單純性膽囊切除聯合區(qū)域淋巴結清掃更加合適。近來有一系列研究證明，對于T1p期GBC，肝葉是否切除或切除的程度對于患者預后并未產生影響，從而建議對T2期GBC患者行擴大膽囊切除術或不伴有肝葉切除的根治性GBC切除術[16]。另有研究發(fā)現，造成T2p期GBC患者根治性膽囊切除術預后較單純性GBC切除術好的唯一原因為淋巴結轉移[16]。故對于T2p期患者，擴大膽囊切除術伴區(qū)域淋巴結清掃可考慮作為標準術式推行開來。

T2h患者預后較差，因而建議行標準的根治性GBC切除術 ，而更為激進的右半肝切除術等在T2h期患者身上的價值仍需斟酌[15-16]。肝臟是GBC患者最常見復發(fā)位置，多通過血運轉移[15]。常見的途徑有兩條：一是部分膽囊靜脈直接匯入膽囊床部分的肝臟，這也是GBC根治性切除術肝葉IVb、V段切除的理論基礎；二是另一部分膽囊靜脈伴行著膽囊動脈的分支變異，匯入膽囊頸部靜脈叢，進入門靜脈，最后進入肝臟[15]。說明腫瘤細胞可能是通過膽囊床和門脈主干同時進入肝臟造成轉移，故右半肝擴大切除對于減少肝臟復發(fā)可能無明顯作用，而進一步的輔助治療卻是需要的。

盡管T2p及T2h患者中主動脈旁淋巴結復發(fā)均最常見（5.6% 和 15.6%）[16]。但有研究認為，擴大淋巴結清掃范圍與提升總體生存率無關[16]。目前仍建議行D1區(qū)域淋巴清掃，D2淋巴結清掃尚存爭議。

關于T2期患者肝外膽管是否切除的問題，有學者[17]認為，T2期腫瘤侵犯情況術前難以確定，肝外膽管切除有助于達到R0切除、延長生存期，并在回顧性研究中證明了這一觀點。然而肝外膽管微小浸潤（MVI）是局部晚期GBC的標志，對于無膽管浸潤的患者，預防性切除肝外膽管對生存期并無影響[18]。同時，另一項研究[19]也指出，無膽管浸潤的GBC患者常規(guī)行肝外膽管切除，總體生存率、淋巴結清掃率、復發(fā)率均無明顯提高，但并發(fā)癥發(fā)生率反而升高。故常規(guī)行預防性肝外膽管切除并不合理，結合術中快速病理確定膽管切緣是否陽性，進而決定是否切除膽管更為合適。

2.1.3 T3～T4期 由于T3～T4期腫瘤侵犯肝臟或周圍結構，切除需更加徹底，可選擇右半肝（包括尾狀葉）切除甚至胰十二指腸切除術，有助于達R0切除。有研究[20]報道，對于T3-4N0-2M0期腫瘤患者，如能達到R0切除仍可延長患者生存期。但T3、T4期患者總體難以獲得R0切除，對于術前評估無法達到R0切除的患者，不建議行根治性手術切除治療，可采取姑息性治療包括疼痛控制，手術或非手術膽道引流[12]。對于T4期侵犯右肝動脈的患者可行右半肝或者擴大右半肝切除術，而侵犯左肝動脈的患者則失去手術機會[2]。

以往研究認為，如排除遠處轉移性疾病，無論阻塞性黃疸如何，積極的外科手術都可以改善晚期GBC患者的長期生存[21]。但近來有學者在相關Meta分析中提出，術前出現梗阻性黃疸是GBC不可手術的標志，術前出現黃疸的患者經根治性手術術后總體生存期明顯下降，術后病死率明顯上升，ERCP等姑息性治療是更加適合的治療方式[22]。

肝外膽管的切除有助于達到R0切除，術中需對切緣遠端行快速冷凍切片確定切緣是否陰性，且術后需建議仔細隨訪以發(fā)現早期復發(fā)[23]。

總的來說，R0切除是唯一能帶來潛在性治愈的治療方式，更是激進的手術方式需要基于維持手術風險及療效的平衡下進行。

2.1.4 淋巴結與遠處轉移 GBC患者一旦出現轉移，預后往往較差。T1b、T2和T3期的淋巴轉移率分別約為12%、31%和45%[24]。一般認為，N1期患者仍可從根治性手術中獲益，而N2期無法達到R0切除，失去手術機會，應以疼痛控制等晚期姑息性治療為主[25]。但也有學者[26]提出不同觀點，認為N2期患者如達R0切除仍可延長生存期。然而這些研究均基于第七版AJCC分期，新分期下N2期患者是否可從根治性切除中獲益尚存疑問。

近來文獻普遍認為，肝十二指腸韌帶及肝動脈周圍的標準區(qū)域淋巴結清掃建議在T2-4N0-1M0期患者中施行，進一步的D2擴大淋巴結清掃意義（胰后、主動脈旁、腸系膜根部淋巴結）往往在于更準確的分期，在延長患者生存期上的價值尚未明確[2,27]。盡管如此，準確分期往往有助于達到R0切除，D2擴大淋巴結清掃是否能使患者受益需要進一步研究。

出現遠處轉移的M1期患者已失去手術機會，無法達到R0切除，以姑息性治療緩解癥狀為主。

2.1.5 腹腔鏡手術的應用 隨著腹腔鏡技術的快速發(fā)展，腔鏡能否應用于腫瘤治療領域受到越來越多的關注。一系列研究[28-29]已證明腹腔鏡下GBC根治性切除術及相應的淋巴結清掃對于T1和T2期GBC患者的安全性。而在T3、T4期患者中，盡管有報道[30]成功施行腔鏡下GBC根治性切除術，但因腔鏡手術本身腫瘤轉移的風險、以及氣腹建立中CO2促進腫瘤細胞生長等原因，晚期患者選擇腔鏡下手術仍需謹慎。由于GBC初次手術時的根治性切除與總體預后相關，選擇腔鏡手術需要基于同樣開放性手術效果時才可選擇，以達到R0切除為目的，否則仍建議在初次診斷GBC時選用開放性手術[29]。

2.2 輔助療法

GBC患者在診斷時多以晚期，輔助療法的治療價值受到眾多學者關注。一般建議對中晚期GBC患者（T2及以上）均應行化療，但在出現轉移的患者中現有的化療方案意義不大[24,31]。

GBC的化療方案眾多，常用的化療藥物包括吉西他濱、氟尿嘧啶和鉑類化合物，單一用藥療效往往有限[10]。有II期研究證明順鉑（不耐受者可替用奧沙利鉑）聯合吉西他濱在治療GBC上具有明顯的效果，已作為一線化療納入臨床實踐，可用于術后輔助化療和新輔助化療[1,32]。此外，有研究[33]認為一期聯合卡培他濱放化療、二期吉西他濱聯合卡培他濱是有前途的方案，有待進一步臨床實踐證明。FOLFOX-4是一種有效且耐受良好的治療晚期GBC的二線方案[34]。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy，HIPEC）是近年來新興起的療法，鐘振東[35]提出HIPEC可以延長進展期GBC患者術后生存時間,值得進一步推廣使用。

單純性放療對于GBC的價值仍存在疑問。有學者[36]認為放療對GBC患者沒有長期益處。但也有學者[37]提出放療對局部擴散和肝浸潤的患者存在的價值。此外，對于手術切除的GBC患者，輔助放療可提供更好的局部控制[38]，因此，輔助放療對GBC患者的價值應進一步探究。放化療結合的術后輔助療法可以延長非I期，切緣陽性，淋巴結陽性或狀態(tài)不明患者的生存期[24,37]。但對已達R0切除的淋巴結陽性患者，放化療結合并無證據優(yōu)于單純化療[24]。

新輔助療法作為晚期腫瘤患者降低分期，爭取手術機會的治療策略，已經在乳腺癌及一些胃腸道腫瘤中推行開來。在GBC中，近來有研究[32]提出對于局部晚期不可切除的腫瘤患者，新輔助療法可能會提升手術的切除率，并延長生存期。

近來有研究[39]提出漢方己堿和雷公藤甲素可以通過調控caspase-3、PARP以及Bcl-2水平抑制腫瘤生長，可能是有希望的治療藥物。此外也有文獻[40]報道，氧化苦參堿可以通過PTEN/PI3K/Akt途徑誘發(fā)細胞凋亡和抑制腫瘤生長。這些藥物在規(guī)范化療之外可能會起到一定的作用。

靶向治療對晚期GBC患者而言是有前途的治療方案，靶向治療聯合化療效果優(yōu)于單純化療[41]。圍繞著EGFR的研究仍是熱點，已有II期實驗證明了EGFR抑制劑如厄洛替尼和西妥昔單抗在GBC治療上的價值[25]。PIK3CA的E545K突變通過增強與EGFR的結合，激活下游Akt活性，促進GBC的進展，PI3K選擇性抑制劑A66可抑制GBC的增殖[42]。此外，Hedgehog、Notch、Wnt、erbb等其他潛在靶點通路的研究也為GBC的靶向治療帶來了新的思路[43-44]。

細胞程式死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）僅在四分之一的GBC患者中表達，但陽性表達者預后往往較好，預示著PDL1可能在將來的免疫治療中發(fā)揮著作用，ERBB2/ERBB3突變可作為識別對PD-L1單克隆抗體治療敏感患者的有效生物標志物[45]。

間充質細胞轉化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）被發(fā)現與GBC的發(fā)生和進展相關，調控網絡和EMT事件之間的聯系為抑制GBC進展和轉移提供了潛在的有利治療靶點，進一步的研究將會了解如何通過單獨應用EMT抑制劑或與其他藥物聯合應用來靶向這些EMT過程[46]。

此外，microRNA、lncRNA也是近來的研究熱點。對GBC分子生物學內在事件研究的不斷深入，有望會為進一步有效的輔助治療提供參考依據。

3 預后因素

盡管近年來關于GBC的研究從未停滯，GBC整體的病死率仍舊很高。GBC的預后因素有助于有效評估患者生存期，制定合適的術后隨訪及治療方案。

腫瘤浸潤的深度是最重要的預后因素，腫瘤大小、淋巴侵犯情況同樣也是重要的預后因素[2]。從浸潤模式上看，破壞性侵潤型的膽囊腺癌高惡性潛能的標志，間接提示了這部分患者的不良預后[47]。

炎癥與腫瘤進展密切相關。近來有研究發(fā)現炎癥評價指標，如中性粒細胞數/淋巴細胞數（NLR）、血小板計數/淋巴細胞數（PLR）等，與GBC的不良預后相關，其中以NLR相關性最強[48]。NLR＞2.61的GBC患者較NLR≤2.61者預后明顯變差，差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[49]。格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）是近來新提出的炎癥評價指標，有研究[50]指出GPS在預后價值方面更優(yōu)于NLR，不僅與腫瘤進展相關，而且是預后不良的獨立標志。

腫瘤標志物被認為在評估預后中也起著一定的作用，血清CA19-9水平升高超過20 U/mL可用于評估不良預后，且CA19-9聯合CEA升高者GBC術后療效較差[51-52]。此外，有研究[53]發(fā)現腫瘤基質比（tumor-stroma ratio，TSR）也是影響GBC預后的獨立危險因素，TSR＞2.428者總體生存期較短，提示基質豐富的腫瘤與較差的總生存率有關。

4 意外GBC（incidental gallbladder carcinoma，IGBC）

GBC起病隱匿，癥狀常與膽囊良性病變重疊，相當一部分患者為因膽石癥或膽囊炎等良性病變行腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC），術后病理提示為GBC，稱為IGBC。IGBC在LC患者中發(fā)生率約為2.3%，且多為T1、T2期GBC，存在治愈性切除的機會[54]。因此，能否從二次手術中獲益對IGBC患者意義重大。有研究[55-56]指出，無論腫瘤是在膽囊切除術中還是術后被發(fā)現，LC都不會惡化IGBC的預后。但是對疑似患者，初次手術時應使用塑料標本袋保持膽囊完整性，避免腫瘤播散和復發(fā)[12,57]。IGBC患者根據情況施行二次手術根治性切除可以有效改善預后[58]。

對于切緣陰性、膽囊未破裂的T1a期患者單純的LC已足夠，術后應隨訪觀察而不必二次手術；T1b或更晚期IGBC患者建議二次手術，以求R0切除[57]。T1b、T2p期患者因肝臟侵襲率較低可考慮行膽囊床楔形切除，而T2h患者肝臟侵襲率較高，仍建議行標準的根治性切除術[12]。T3期IGBC合并淋巴結侵犯者預后不良，相較于二次手術可考慮其他替代性治療[59]。但是，在身體條件可耐受的情況下，右半肝切除聯合可行下的尾狀葉切除以及區(qū)域淋巴結清掃的手術治療，聯合放化療的綜合治療仍可使T3期患者受益[12,57]。T4期患者預后差，失去手術機會，考慮行姑息性治療[12]。

二次手術時是否應部分切除腔鏡洞仍存爭議，有研究[24]報道，腔鏡洞部分切除對GBC生存期無影響，且15%發(fā)生切口疝，故不建議行常規(guī)的腔鏡洞切除術。

二次手術時機對IGBC而言也是重要的影響因素。IGBC初次手術和二次根治性手術之間的時間間隔過短會影響手術的可操作性，間接影響患者的生存，是影響其預后的因素之一[56]。Ethun等[60]在對207例IGBC患者進行研究時發(fā)現，首次膽囊切除術后4～8周再手術患者中位生存期最長，從而建議首次膽囊切除術后4～8周二次手術效果最好。但Du等[56]學者在對80例IGBC進行研究時卻發(fā)現， 2周內再次手術的患者總體預后較好，故建議IGBC患者應在2周內再次手術，以避免延誤治療導致腫瘤擴散。然而由于樣本量不足，研究存在一定局限性，進一步的大樣本研究以明確IGBC患者二次手術的最佳時機可能還是必要的。

5 小 結

GBC雖然發(fā)生率低，但惡性度極高、預后差。手術仍是主要的治療方案，根治性切除可以有效提高患者生存率，對于IGBC也是如此。手術聯合放化療、新輔助治療的多學科療法可能有效延長晚期患者生存期，降低病死率，應考慮應用于GBC的臨床治療。