放射治療相關(guān)性皮膚病

錢玥彤 劉佳瑋 劉薇 馬東來

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科100730

放射治療（簡稱放療）作為一種有效治療腫瘤的手段已廣泛應(yīng)用于手術(shù)前、后或單獨(dú)治療中，超過半數(shù)的腫瘤患者接受了某一類型的放療［1］。除此之外，放療也可用于治療痤瘡、頭癬、瘢痕疙瘩及跖疣等。臨床上，約有95%接受放療的患者出現(xiàn)輕微的放射性皮炎或放療相關(guān)性皮膚病，有的甚至危及生命［2］。本文簡要概述放療引起皮膚病的影響因素、急慢性放射性皮炎及放療引起的一些少見皮膚病。

一、放療引起皮膚病的影響因素

影響放療后皮膚受損嚴(yán)重程度的因素主要有兩個(gè)方面，患者相關(guān)因素：包括年齡、種族、膚色、營養(yǎng)狀態(tài)、遺傳因素、日常皮膚護(hù)理情況及有無吸煙史，是否存在慢性日光暴露史、是否同時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)化學(xué)治療和免疫治療或靶向治療、是否伴發(fā)結(jié)締組織病和皮膚病等其他疾病及其他用藥情況、是否合并皮膚感染等；放射相關(guān)因素：放射部位、治療時(shí)間、體積、范圍、總劑量、分次切割劑量、是否使用填充物或其他射線調(diào)節(jié)裝置等［2-3］。

二、放射性皮炎（radiation dermatitis）

1.急性放射性皮炎：常發(fā)生在放療或意外接受輻射暴露的90 d內(nèi)。根據(jù)皮膚受損的嚴(yán)重程度分為4級：1級為放療區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)輕微紅斑、干燥脫屑；2級為輕中度紅斑，局限于皮膚皺褶區(qū)域的片狀潮紅脫屑，可有輕度水腫；3級為非皮膚皺褶區(qū)域的潮紅脫屑，輕微創(chuàng)傷或摩擦即可引起出血；4級為出現(xiàn)危及生命的表現(xiàn)，皮膚全層潰瘍、壞死，受累區(qū)域自發(fā)性出血，甚至需皮膚移植［4-6］。放療可影響表皮、毛囊、皮脂腺生發(fā)細(xì)胞正常的有絲分裂，引發(fā)相關(guān)功能異常，可出現(xiàn)瘙癢、皮膚干燥、脫發(fā)等臨床表現(xiàn)［4-6］。

2.慢性放射性皮炎：常發(fā)生在放療90 d后，多發(fā)生于放療后6周至3年，是由于促炎性細(xì)胞因子和促纖維化細(xì)胞因子不平衡而導(dǎo)致的一種不可逆并可能持續(xù)進(jìn)展的皮膚改變［5］。臨床表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)皮膚色素沉著和（或）色素脫失的皮膚異色及皮膚質(zhì)地改變，可見毛細(xì)血管擴(kuò)張［3，7］。血管受損時(shí)，可發(fā)生組織缺氧，導(dǎo)致慢性創(chuàng)傷、出血、潰瘍、壞死伴疼痛、活動(dòng)受限等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及美觀。組織病理可見皮膚結(jié)構(gòu)受損，表皮和真皮萎縮變??；真皮內(nèi)皮膚附屬器缺失；血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管壁玻璃樣變，血管擴(kuò)張，存在膠原束間非典型性成纖維細(xì)胞增生［8］。

三、其他與放療相關(guān)的皮膚病

1.放療引起的纖維化（radiation-induced fibrosis）：是一種不可逆的放療后并發(fā)癥。約23%的乳腺癌患者放療后出現(xiàn)纖維化。本病常在放療后3 個(gè)月逐漸發(fā)生并不斷進(jìn)展，皮損局限于放療區(qū)域，有明顯的劑量相關(guān)性。臨床表現(xiàn)與慢性放射性皮炎類似，但可累及深層皮下脂肪、筋膜及肌肉組織，表現(xiàn)為皮膚硬化、淋巴水腫、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。組織病理表現(xiàn)為表皮、真皮無明顯的炎癥細(xì)胞浸潤，深層皮下脂肪組織纖維化，甚至可累及筋膜層及肌肉［7］。

2.放療后硬斑?。╬ost-irradiation morphea）：多見于乳腺癌術(shù)后放療的女性患者，也可發(fā)生子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤、消化道腫瘤、前列腺癌等腫瘤放療后。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為，由于放療通過誘導(dǎo)腫瘤抗原形成，啟動(dòng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，刺激轉(zhuǎn)化生長因子β分泌，從而使成纖維細(xì)胞活化，導(dǎo)致膠原蛋白過度合成，加重組織纖維化［9］。也有學(xué)者認(rèn)為，放療直接刺激成纖維細(xì)胞，使膠原蛋白合成過度而發(fā)病。有單純隆乳術(shù)后發(fā)生硬斑病及單純放療后引起硬斑病的報(bào)道，可能是手術(shù)創(chuàng)傷和放療共同作用的結(jié)果［10］。放療后硬斑病大多在放療后1年內(nèi)發(fā)生，皮損主要局限于放療區(qū)域，約25%的患者皮損范圍超出放療區(qū)域，甚至發(fā)生泛發(fā)性硬斑?。?］。本病臨床表現(xiàn)隨疾病發(fā)展而變化，常表現(xiàn)為水腫性紅斑、丘疹，常伴有疼痛，偶見水皰、大皰，之后可逐漸演變成紫羅蘭色硬化性斑塊并伴有色素沉著。典型組織病理特征為真皮及皮下脂肪層內(nèi)膠原束增厚，血管及附屬器減少或消失。但不同時(shí)期組織病理表現(xiàn)不同：早期表現(xiàn)為真皮水腫，膠原纖維變性，真皮血管及附屬器周圍少量以淋巴細(xì)胞為主（偶有漿細(xì)胞）的炎癥細(xì)胞浸潤；后期可見表皮輕度角化過度，棘層萎縮變薄，基底層色素增加，真皮淺層血管周圍少許慢性炎癥細(xì)胞浸潤，真皮全層膠原纖維明顯增多、增粗，皮膚附屬器明顯減少，周圍組織可見類似于放射性皮炎的組織病理改變［8］。本病與放療引起的纖維化臨床表現(xiàn)類似，但放療引起的纖維化多發(fā)生于放療后3個(gè)月內(nèi)，皮損局限于放療區(qū)域，可累及深層皮下脂肪、筋膜及肌肉組織；放療后硬斑病的發(fā)病潛伏期更長，皮損范圍往往超出放療區(qū)域，一般不累及筋膜及肌肉組織。其治療主要包括系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物和抗生素，局部外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、卡泊三醇，物理治療（UVA、UVB、PUVA）及中成藥治療等。

3.放療后假性硬皮病樣脂膜炎（post-irradiation pseudosclerodermatous panniculitis）［11］：是一種少見的繼發(fā)于放療的脂膜炎，多見于乳腺癌術(shù)后放療的女性患者，也有黏液樣脂肪肉瘤、肺非小細(xì)胞癌等放療后發(fā)病的報(bào)道。本病可發(fā)生在放療1 個(gè)月至17年后，大部分患者放療后1年發(fā)病。皮損可局限在任何接受放療區(qū)域，目前報(bào)道多發(fā)生于胸壁或乳房，這可能由于發(fā)生于其他部位的皮損不易察覺或發(fā)現(xiàn)前已自行消退。目前尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)病與放射劑量有關(guān)。放療后假性硬皮病樣脂膜炎臨床表現(xiàn)為不斷進(jìn)展的硬化性結(jié)節(jié)或斑塊，可伴發(fā)或缺少真皮纖維化、血管擴(kuò)張、表皮萎縮等典型的慢性放射性皮炎的表現(xiàn)。小葉性脂膜炎是其典型的組織病理表現(xiàn)，表皮及真皮無明顯改變，皮下組織受累明顯，無血管炎表現(xiàn)，皮下脂肪層結(jié)締組織間隔增厚硬化，可見以組織細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，也可見到淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、壞死的脂肪細(xì)胞，也可見親脂性肉芽腫侵犯脂肪小葉。臨床上，放療后假性硬皮病樣脂膜炎比放療后硬斑病的潛伏期短，常在放療后數(shù)月內(nèi)發(fā)生，多局限于放療部位；放療后硬斑病的皮損范圍往往超出放療區(qū)域。組織病理上，放療后硬斑病一般不累及皮下脂肪、筋膜層及肌肉；放療后假性硬皮病樣脂膜炎皮下組織受累明顯。部分放療后假性硬皮病樣脂膜炎可自行消退，也有皮損經(jīng)系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后消退的報(bào)道［11］。

4.繼發(fā)于放療的大皰性皮膚病：放療可引發(fā)尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解癥、瘢痕性類天皰瘡等大皰性皮膚病，其中以尋常型天皰瘡最多見［12-13］。有學(xué)者推測射線輻射改變了皮膚中抗體的分布或表達(dá)引發(fā)疾病。此類疾病常伴發(fā)惡性腫瘤，腫瘤在本病的發(fā)生發(fā)展中可能起一定作用，但不能除外患者本身患有副腫瘤型天皰瘡。此類患者可能既往曾患大皰性疾病，或在放療中發(fā)生，但正處于亞臨床階段，受到輻射刺激后誘發(fā)和加重了本?。?2］。此類疾病可在放療進(jìn)行中或放療后1 周至數(shù)年發(fā)病，多發(fā)生在乳腺癌放療后的女性患者，皮損可局限于放療區(qū)域，也可逐漸泛發(fā)全身。放療引發(fā)的大皰性疾病和自發(fā)或其他原因誘發(fā)的大皰性皮膚病的臨床表現(xiàn)、組織病理及免疫熒光檢查均一致。對于既往有大皰性皮膚病病史的患者，放療不應(yīng)作為首選。若此類患者的放療無法避免，則應(yīng)充分告知患者大皰性皮膚病復(fù)發(fā)的可能及需要較長時(shí)間治愈。

5.與放療相關(guān)的嗜酸性、多形性、瘙癢性皮疹（eosinophilic polymorphic and pruritic eruption associated with radiotherapy）：本病于1999年首次報(bào)道，最常見于乳腺癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌術(shù)后放療的患者。本病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者推測，可能與IgE 介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)或遲發(fā)型Ⅳ型超敏反應(yīng)有關(guān)。本病可在放療期間或放療后發(fā)生，臨床上不僅局限于放療區(qū)域，還常表現(xiàn)為局限性或泛發(fā)性的多形性、瘙癢性的紅色丘疹、風(fēng)團(tuán)、表皮剝脫，偶可見水皰、大皰、膿皰、結(jié)節(jié)等非典型皮損。典型的組織病理表現(xiàn)為真皮淺層及深層血管周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及程度不等的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。約有50%的患者直接免疫熒光檢查可見真皮淺層血管周圍IgM 和C3沉積［14］。臨床上，本病需要與藥疹及放療導(dǎo)致的大皰性類天皰瘡相鑒別。本病發(fā)生數(shù)周后可自然消退，外用糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥、UVB治療均有較好療效。

6.放療誘發(fā)的硬化萎縮性苔蘚（lichen sclerosus atrophicus）：是一種由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與白癜風(fēng)、斑禿等多種自身免疫性疾病有關(guān)。本病可自行發(fā)生，創(chuàng)傷、激素水平、感染及藥物也可能誘發(fā)本病。放療誘發(fā)本病可能與輻射刺激引發(fā)硬化萎縮性苔蘚的同形反應(yīng)有關(guān)［15］。放療誘發(fā)的硬化萎縮性苔蘚常發(fā)生在放療后2～12年，皮損可發(fā)生于乳房、外陰等放射區(qū)域，表現(xiàn)為象牙色或白色的扁平丘疹或斑塊，病情進(jìn)展可出現(xiàn)硬化、萎縮，部分病例同時(shí)合并放療后硬斑?。?6］。組織病理表現(xiàn)為典型的基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層純一化變性。也有報(bào)道放療后的硬化萎縮性苔蘚外用糖皮質(zhì)激素的療效較好，也可外用黃體酮或睪酮，口服或外用維A酸以及手術(shù)治療［15］。

7.放療誘發(fā)皮膚血管腫瘤：放療能誘發(fā)皮膚血管腫瘤，主要包括血管肉瘤（angiosarcoma）及放療后非典型性血管病變（atypical vascular lesions），兩者之間的關(guān)系尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為，非典型性血管病變是早期的血管肉瘤，因少數(shù)非典型性血管病變可進(jìn)展為血管肉瘤［17］。

血管肉瘤是來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤，分為原發(fā)型和繼發(fā)型，可繼發(fā)于放療、慢性淋巴水腫、毒物接觸（如氯乙烯）、組織異物（如動(dòng)靜脈瘺）等。放療導(dǎo)致的血管肉瘤發(fā)生率約為0.09%～0.16%，好發(fā)于55～69歲有乳腺癌病史的患者，也可繼發(fā)于放射治療婦科腫瘤后［18］。血管肉瘤常發(fā)生在放療后5～7年內(nèi)，也有放療后1～41年發(fā)病的報(bào)道［18］。臨床表現(xiàn)為紫紅色結(jié)節(jié)、斑片及斑塊，也可出現(xiàn)淤點(diǎn)、瘀斑，同時(shí)可伴有水腫、皮膚增厚，呈浸潤性生長。組織病理可見真皮內(nèi)境界不清、浸潤性生長的大小不等的交織吻合血管，可侵及皮下組織，內(nèi)皮細(xì)胞單層或多層，存在異形性，有絲分裂活躍，可見異常核分裂象，增生的血管形成分支將真皮膠原束分隔開。免疫組化CD31、CD34 及內(nèi)皮細(xì)胞核染色均陽性。

非典型性血管病變是一類罕見的發(fā)生在放療區(qū)域內(nèi)的血管增生性疾?。?8-20］。本病病因不清楚，可能與手術(shù)導(dǎo)致的淋巴管堵塞，放療后血管擴(kuò)張等因素有關(guān)。本病好發(fā)于乳腺癌放療術(shù)后，也可發(fā)生于四肢多發(fā)性平滑肌瘤、婦科腫瘤放療區(qū)域內(nèi)。臨床上最常見在放療后3～6年發(fā)病，也可發(fā)生在放療后的1～20年，大多呈良性經(jīng)過，常表現(xiàn)為1 個(gè)或多個(gè)0.1～6 cm 大小的紅色、紫紅色斑疹、丘疹。典型組織病理表現(xiàn)為局限于真皮，擴(kuò)張的、薄壁的淋巴管樣血管，可見無明顯異形的細(xì)長或釘突樣的內(nèi)皮細(xì)胞［19］。與血管肉瘤相比，非典型性血管病變浸潤較淺，多局限于真皮淺層，內(nèi)皮細(xì)胞為單層且無異形性和多形性，細(xì)胞核無深染。免疫組化方面，淋巴管型非典型性血管病變的CD31、D2-40 陽性，CD34、SMA為陰性；血管型非典型性血管病變的CD31、SMA 為陽性，部分CD34 陽性，D2-40 陰性。血管肉瘤及非典型性血管病變皮損均需進(jìn)行擴(kuò)大切除術(shù)，并要密切隨訪以防止復(fù)發(fā)。

8.放射記憶性皮炎（radiation recall dermatitis）：是指應(yīng)用某些誘發(fā)藥物后在原放療區(qū)域出現(xiàn)急性炎癥性皮膚反應(yīng)。除皮膚外，可有口腔、咽喉、生殖器、肺、心臟、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等系統(tǒng)受累。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前有血管損傷假說、表皮干細(xì)胞減少假說、表皮干細(xì)胞敏感性增強(qiáng)假說及藥物超敏假說等［21］。本病主要由抗腫瘤藥物誘發(fā)，以抗腫瘤性抗生素最常見，如放線菌素D、阿霉素等，也可被非化療藥物誘發(fā)。放射記憶性皮炎可在放療后8 d至15年發(fā)病，臨床上常表現(xiàn)為局限于放療區(qū)域的紅斑、水腫、脫屑，嚴(yán)重者可發(fā)生水皰、潰瘍及壞死，伴瘙癢和疼痛。組織病理表現(xiàn)與急性、慢性放射性皮炎類似，可見界面皮炎及表皮下大皰形成，真皮淺層有非特異性混合炎癥細(xì)胞浸潤。此外，真皮還可見纖維化、血管擴(kuò)張及異形的成纖維細(xì)胞等。本病可在停用誘發(fā)藥物數(shù)天內(nèi)消退，應(yīng)用抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥可明顯緩解癥狀。若必須再次使用誘發(fā)藥物，需提前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或?qū)⑺幬餃p量。

9.其他：放療能增加基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、纖維肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［22-23］。研究發(fā)現(xiàn)，放療和黑素瘤也有一定關(guān)聯(lián)［24］。此外，放療還可引起痤瘡、自身免疫性結(jié)締組織病（紅斑狼瘡、皮肌炎）、皮膚及黏膜扁平苔蘚、銀屑病、白癜風(fēng)、永久性脫發(fā)、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑、Sweet病、暫時(shí)性棘層松解性皮膚病等［25-29］。

四、結(jié)語

放射性皮炎是放射治療最常見的不良反應(yīng)，同時(shí)放療還可引發(fā)多種皮膚病。由于腫瘤發(fā)病人數(shù)及接受放療的患者不斷增多，如何正確診斷和治療放療引發(fā)的皮膚病，需引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。保證此類疾病得到準(zhǔn)確及時(shí)的診斷，才能使患者得到有效的治療，提高放療依從性以及改善生活質(zhì)量。