雄激素性禿發(fā)的發(fā)病機(jī)制

湯順利 方紅

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科，杭州 310003

雄激素性禿發(fā)（androgenic alopecia，AGA）是最常見的一種非瘢痕性脫發(fā)類型。有文獻(xiàn)報道［1］，高加索人AGA患病率最高，30歲時約為30%，50歲時增加至50%，80歲時甚至可達(dá)到70%，而我國AGA患病率稍低，男女患病率分別為21.3%和6.0%。盡管有人認(rèn)為AGA并非是疾病，但由于其影響了患者的外觀，造成很大的心理壓力。我們從遺傳因素、性激素代謝異常與毛囊微型化、毛囊微環(huán)境炎癥3個方面對AGA發(fā)病的影響作一綜述。

一、遺傳因素

AGA具有遺傳易感性。Nyholt等［2］以雙生子為研究對象，發(fā)現(xiàn)同卵雙生子的患病一致性大約是異卵雙生子的2倍（年齡矯正最大似然比0.81∶0.39），盡管遺傳和環(huán)境均是造成男性AGA個體差異的影響因素，但相比較而言遺傳效應(yīng)更為重要，大約可解釋80%的個體差異。目前，已有多項(xiàng)研究提示，某些基因的單核苷酸多態(tài)性與AGA的遺傳易感性相關(guān)。全基因組分析發(fā)現(xiàn)［3］，Xq12的AR/EDA2R基因位點(diǎn)是AGA最主要的易感基因位點(diǎn)，其次易感基因位點(diǎn)位于20p11區(qū)域。除此之外，還有數(shù)個位點(diǎn)被證實(shí)與AGA易感性相關(guān)，如7p21.1上的HDAC9基因，5q33.3的EBF1基因，2q35的WNT10A基因，18號染色體的SETBP1基因等［4-5］。遺憾的是，這些AGA敏感位點(diǎn)的研究主要集中在歐美人群中，中國人群的AGA敏感位點(diǎn)還需進(jìn)一步研究以明確。

二、性激素代謝異常與毛囊微型化

人體雄激素包括腎上腺產(chǎn)生的硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮以及性腺產(chǎn)生的睪酮、二氫睪酮，其中睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的睪酮是男性最主要的雄激素，腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的雄烯二酮是女性最主要的雄激素，但在AGA的發(fā)病過程中起主要作用的雄激素卻是睪酮、雄烯二酮的代謝產(chǎn)物二氫睪酮。睪酮、雄烯二酮在5ɑ還原酶的作用下轉(zhuǎn)化成二氫睪酮。5ɑ還原酶有2種同工酶：SRD5A1基因編碼的Ⅰ型5ɑ還原酶主要分布于皮脂腺和汗腺，SRD5A2基因編碼的Ⅱ型5ɑ還原酶主要分布于前列腺、生殖器皮膚和頭皮［6-7］。5ɑ還原酶是睪酮轉(zhuǎn)化成二氫睪酮的關(guān)鍵酶，因此5ɑ還原酶缺陷的男性不會發(fā)生AGA。有研究表明［8］，男性AGA患者額部毛囊5ɑ還原酶水平明顯高于枕部，而男性AGA常表現(xiàn)為前額發(fā)際線后移和/或頭頂部毛發(fā)進(jìn)行性減少和變細(xì)，提示5ɑ還原酶可能參與AGA的發(fā)生與發(fā)展。Lee等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，用二氫睪酮處理的正常人真皮毛乳頭細(xì)胞中有55個miRNA表達(dá)增加，其中最具代表性的是miR-3663-3p、miR-485-3p、miR-7、miR-125a-3p和miR-4271，其表達(dá)量增加均在百倍以上，此外還有6個miRNA表達(dá)減少，其中最具代表性的是miR-450a和miR-1181，其表達(dá)量減少將近百倍，且通過GO分析發(fā)現(xiàn)，上述miR靶基因大致可分為5類，分別為抗氧化相關(guān)基因、凋亡和細(xì)胞死亡相關(guān)基因、增殖和細(xì)胞生長相關(guān)基因、衰老相關(guān)基因和細(xì)胞周期相關(guān)基因。因此目前認(rèn)為［9-10］，二氫睪酮誘發(fā)AGA是通過與特定的雄激素受體結(jié)合后，形成二氫睪酮-受體復(fù)合物進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，激活上調(diào)終末期毛囊向小型毛囊轉(zhuǎn)化的基因，通過調(diào)節(jié)相應(yīng)RNA的表達(dá)來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（如胰島素樣生長因子1、血管內(nèi)皮生長因子等）的合成和分泌，進(jìn)而導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生增加、G2細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞活力降低甚至細(xì)胞死亡，從而促進(jìn)AGA的發(fā)生。

Headington［11］觀察頭皮組織切片的顯微結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，毛發(fā)從頭皮長出并非以單根的形式，而是以1～4根為1個單位出現(xiàn)，稱之為毛囊單位。毛囊單位由1個包含立毛肌、皮脂腺、汗腺等結(jié)構(gòu)的主要毛囊和多個次要毛囊組成。毛囊微型化是AGA特征性的病理變化，其發(fā)生是由于與毛囊周期密切相關(guān)的真皮鞘細(xì)胞的運(yùn)動受到干擾，導(dǎo)致真皮鞘細(xì)胞功能性丟失，為維持毛囊的結(jié)構(gòu)，毛乳頭細(xì)胞便從毛乳頭部位游離出來代替真皮鞘細(xì)胞包繞在毛囊周圍，引起毛乳頭部位的毛乳頭細(xì)胞相對數(shù)量減少，加之促微型化蛋白的合成，最終導(dǎo)致微型化毛囊的產(chǎn)生［12］。Sinclair等［13］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，立毛肌在維持毛囊結(jié)構(gòu)的完整性中起重要作用，AGA中立毛肌體積漸進(jìn)性變小及脂肪浸潤會導(dǎo)致其喪失與毛囊隆突部位的聯(lián)系，最終導(dǎo)致不可逆毛囊微型化。

雄激素介導(dǎo)的毛囊微型化是AGA典型的組織學(xué)標(biāo)記，但毛囊單位中毛囊微型化的過程并不同步，次要毛囊首先發(fā)生微型化，此時患者可不表現(xiàn)為脫發(fā)的典型癥狀，而僅僅呈現(xiàn)毛發(fā)密度降低，即患者在出現(xiàn)典型AGA臨床表現(xiàn)之前往往先有毛發(fā)脫落增加和頭發(fā)稀薄；隨著微型化過程的進(jìn)展，患者毛發(fā)密度進(jìn)一步下降；主要毛囊最后發(fā)生微型化改變，即當(dāng)微型化進(jìn)程擴(kuò)展至整個毛囊單位時，患者就會表現(xiàn)出典型AGA癥狀，此時若再喪失微型化的毛囊與立毛肌的聯(lián)系，脫發(fā)過程便不可逆轉(zhuǎn)［13］。

在明確雄激素及其受體參與男性AGA發(fā)病的基礎(chǔ)上，F(xiàn)utterweit等［14］提出女性AGA中可能也有類似雄激素致病的過程，研究后發(fā)現(xiàn)高雄激素女性更易罹患嚴(yán)重的早發(fā)性AGA。但Schmidt等［15］觀察到大多數(shù)女性AGA患者體內(nèi)雄激素水平仍處于正常范圍，但雌激素水平卻顯著降低，有學(xué)者［16］提出是激素的相互作用而非單一的雄激素作用促進(jìn)女性AGA發(fā)生，雌激素可能是AGA保護(hù)因素。芳香化酶由CYP19基因編碼，屬于催化類固醇生物合成相關(guān)的細(xì)胞色素P450家族，是雌激素生物合成過程最終步驟的限速酶。Sánchez等［17］研究證實(shí)，女性AGA患者芳香化酶mRNA水平明顯低于正常對照，推測芳香化酶可能通過將睪酮代謝途徑中的雄烯二酮和睪酮特異性地轉(zhuǎn)化為雌酮、雌二醇，從而降低體內(nèi)睪酮濃度，達(dá)到抗脫發(fā)的保護(hù)作用。

Miller等［18］觀察研究發(fā)現(xiàn)，性激素結(jié)合球蛋白可能參與AGA的發(fā)病。性激素結(jié)合球蛋白是由肝細(xì)胞合成的2個相同亞單位組成的同型二聚體球蛋白，通過N末端的晶體結(jié)構(gòu)與睪酮發(fā)生可逆性結(jié)合。Miller指出，女性體內(nèi)98%的循環(huán)睪酮無活性，且呈與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合的狀態(tài)，僅2%處于有活性的游離狀態(tài)。對于女性AGA患者而言，盡管血清總睪酮含量沒有變化，但由于性激素結(jié)合球蛋白含量降低，處于結(jié)合狀態(tài)的睪酮減少，而處于游離狀態(tài)的睪酮增加，從而促進(jìn)了AGA的發(fā)生。因此，性激素結(jié)合球蛋白可作為潛在的診斷女性AGA的指標(biāo)。至于男性AGA，目前研究顯示，性激素結(jié)合球蛋白對其影響不大［19］。

三、毛囊微環(huán)境炎癥

Whiting［20］在研究AGA毛囊微型化改變的過程中發(fā)現(xiàn)，AGA患者的頭皮活檢組織與對照組相比，輕度毛囊周圍炎癥、毛囊周圍纖維化的發(fā)生率并無明顯差異（均為30%左右），但中重度和總體毛囊周圍炎癥、毛囊周圍纖維化的發(fā)生率均明顯增加（分別為36%∶1.9%、70%∶40.9%），且頭發(fā)再生程度與主要毛囊結(jié)構(gòu)密度呈正相關(guān)，與毛囊周圍炎癥程度呈負(fù)相關(guān)。Ramos等［21］觀察到女性AGA患者頭皮切片毛囊周圍炎癥發(fā)生率明顯高于健康對照人群，首次提出并證實(shí)毛囊周圍炎癥程度與毛囊細(xì)胞的凋亡和毛囊結(jié)構(gòu)的微型化直接相關(guān)（rs=0.68，P＜0.01），其可能通過激活外源性凋亡通路促進(jìn)毛囊細(xì)胞的凋亡和毛囊結(jié)構(gòu)的微型化，加速AGA的進(jìn)程。

針對毛囊漏斗部、峽部大量淋巴細(xì)胞浸潤的現(xiàn)象，Piérard-Franchimont等［22］假設(shè)炎癥反應(yīng)可能參與AGA的發(fā)病，而毛囊漏斗部的親脂性微生物可能是其觸發(fā)因素。馬拉色菌是一類具有明顯嗜脂性的人體正常寄生菌，主要寄生于皮脂溢出部位的表皮角質(zhì)層和毛囊中，皮脂溢出增加可能導(dǎo)致馬拉色菌大量繁殖，其脂肪分解酶將皮脂中的甘油三酯分解成游離脂肪酸，進(jìn)一步刺激皮膚產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，抗炎、抗馬拉色菌的2%酮康唑洗劑可刺激毛發(fā)生長，提示馬拉色菌感染可能通過參與炎癥反應(yīng)促進(jìn)AGA發(fā)生［22-23］。Mahé等［24］發(fā)現(xiàn)，紫外線照射、環(huán)境污染等與皮膚毛囊微生物群（如丙酸桿菌、葡萄球菌、馬拉色菌等）的作用相似，通過促進(jìn)級聯(lián)促炎癥細(xì)胞因子（如補(bǔ)體C5、白細(xì)胞介素1α、白細(xì)胞介素1β等）的分泌和抑制雄激素代謝過程抗炎組分（如內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素等）的合成，促進(jìn)毛囊微環(huán)境炎癥反應(yīng)的發(fā)生，加劇局部雄激素代謝的不平衡，促進(jìn)AGA的發(fā)生與發(fā)展。盡管大多數(shù)學(xué)者已認(rèn)可毛囊微環(huán)境炎癥反應(yīng)參與AGA的發(fā)生［25］，但其對AGA發(fā)病的真正意義，以及其與雄激素介導(dǎo)的毛囊微型化的關(guān)系仍未明確。

四、其他因素

Su等［26］開展問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，空腹血糖≥6.11 mmol/L、生育≤3次、口服避孕藥及紫外線照射≥16 h/周是女性AGA的危險因素，其比值比分別為1.15、1.24、1.21和1.12，而母乳喂養(yǎng)則是女性AGA的保護(hù)因素，其比值比為0.88。Nargis等［27］發(fā)現(xiàn)，吸煙、飲酒是早發(fā)型AGA的危險因素。目前關(guān)于血清鐵蛋白、體重指數(shù)與AGA的關(guān)系仍存在爭議［28-31］。

綜上所述，AGA的相關(guān)研究提示，遺傳因素、性激素代謝異常、毛囊微環(huán)境炎癥反應(yīng)等均參與AGA發(fā)病。目前，AGA的確切病因和發(fā)病機(jī)制仍未明確，需要進(jìn)一步深入研究。