治療藥物監(jiān)測(cè)工作規(guī)范專家共識(shí)(2019版)

中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)

為指導(dǎo)和規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)療咨詢機(jī)構(gòu)開展治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)工作，以保證TDM的科學(xué)性、倫理性、合法性，使患者最大程度獲益，從專業(yè)技術(shù)角度組織全國(guó)范圍的TDM、藥事管理、循證藥學(xué)以及醫(yī)學(xué)專家，就相關(guān)問題加以學(xué)術(shù)討論，歷經(jīng)5年余就TDM工作規(guī)范達(dá)成共識(shí)。

1 TDM概念

(1)TDM是一門研究個(gè)體化藥物治療機(jī)制、技術(shù)、方法和臨床標(biāo)準(zhǔn)，并將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床治療以達(dá)到最大化合理用藥的藥學(xué)臨床學(xué)科。通過測(cè)定患者體內(nèi)的藥物暴露、藥理標(biāo)志物或藥效指標(biāo)，利用定量藥理模型，以藥物治療窗為基準(zhǔn)，制訂適合患者的個(gè)體化給藥方案。其核心是個(gè)體化藥物治療。

(2)TDM工作內(nèi)容包括藥物(及其代謝物、藥理標(biāo)志物)分析、定量計(jì)算、臨床干預(yù)三部分。

(3)TDM基礎(chǔ)主要涉及藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物分析學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)等多門二級(jí)學(xué)科。

(4)患者存在個(gè)體差異、藥物治療窗窄、藥物毒性反應(yīng)難以判斷、藥物暴露受多種因素影響是開展TDM的主要臨床指征。

(5)TDM的臨床意義在于能夠優(yōu)化藥物治療方案，提高藥物療效、降低毒副作用，同時(shí)通過合理用藥最大化應(yīng)該能節(jié)省藥物治療費(fèi)用。

2 TDM理論及方法

(1)藥物治療的基本要素是基于患者及其疾病的藥品選擇和藥品定量，因此，患者、藥物、效果的關(guān)系問題是TDM研究的主要目標(biāo)。

(2)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué))是研究藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄處置過程的學(xué)科，是藥理學(xué)的主要內(nèi)容，藥時(shí)曲線是其主要表觀標(biāo)志。

(3)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥效學(xué))是研究藥物隨暴露量變化在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生藥理效應(yīng)定量變化的學(xué)科，是藥理學(xué)的主要內(nèi)容，量效曲線是其主要表觀指征。

(4)定量藥理學(xué)是基于生理學(xué)、藥理學(xué)和治療學(xué)，研究藥物和療效之間數(shù)學(xué)關(guān)系的藥理學(xué)分支學(xué)科，常以建立模型來描述和量化藥物在體內(nèi)的處置和產(chǎn)生藥效的過程。

(5)循證藥學(xué)是指運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的理念和方法解決藥學(xué)各領(lǐng)域?qū)嵺`和研究中的問題，是流行病學(xué)的主要內(nèi)容和藥學(xué)邊緣學(xué)科，TDM將其用于方法、標(biāo)準(zhǔn)和效益評(píng)價(jià)等，并獲得最佳證據(jù)。

(6)藥物分析學(xué)是研究藥物化合物定性、定量測(cè)定方法及其應(yīng)用技術(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)學(xué)科，為TDM分析體內(nèi)藥物(包括代謝物)及藥理效應(yīng)標(biāo)志物暴露提供理論和方法。

(7)分子生物學(xué)是研究核酸和蛋白質(zhì)等生物大分子結(jié)構(gòu)及其在遺傳信息傳遞和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中作用的學(xué)科，是TDM考慮遺傳因素影響的重要理論和方法工具。

(8)其他學(xué)科，如生物信息學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物治療學(xué)、中藥學(xué)等，都對(duì)TDM具有基礎(chǔ)支撐作用。

3 TDM技術(shù)

(1)藥物暴露是TDM基礎(chǔ)指標(biāo)，是優(yōu)化藥物治療方案的物質(zhì)基礎(chǔ)。血藥濃度、生物標(biāo)志物、藥物基因等，在明確定量藥理學(xué)關(guān)系的基礎(chǔ)上，才能作為個(gè)體化用藥參考指標(biāo)。

(2)測(cè)定生物樣本中藥物濃度(血藥濃度、尿藥濃度、其他組織液或勻漿藥物濃度)的分析技術(shù)主要有光譜分析、色譜分析、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)等技術(shù)方法，從藥物專屬性上推薦采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)和高效液相色譜技術(shù)。

(3)測(cè)定藥物功能蛋白質(zhì)(酶)推薦使用免疫學(xué)技術(shù)、凝膠色譜技術(shù)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等分析技術(shù)。

(4)檢測(cè)藥物相關(guān)基因推薦使用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、熒光原位雜交、基因芯片、基因測(cè)序技術(shù)以及飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)。

(5)TDM新的分析技術(shù)和方法在臨床應(yīng)用，要通過專業(yè)組織和機(jī)構(gòu)專家的可行性評(píng)估，提倡建立技術(shù)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等級(jí)指標(biāo)。

(6)從事TDM的實(shí)驗(yàn)室需符合臨床實(shí)驗(yàn)室建設(shè)規(guī)范要求，具有臨床實(shí)驗(yàn)室生物安全防護(hù)設(shè)施、設(shè)備和防護(hù)用品。

4 TDM臨床干預(yù)

(1)TDM臨床干預(yù)的基本條件包含：合格的技術(shù)，專業(yè)的藥師，符合監(jiān)測(cè)指征的患者，合理的藥物治療優(yōu)化方案。

(2)制定醫(yī)院特色、具體的TDM指征，要符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的臨床藥物治療原則，符合藥物個(gè)體化治療為核心的TDM目標(biāo)。

(3)開展臨床干預(yù)應(yīng)建立由醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理、信息等多學(xué)科共同參與的臨床路徑。

(4)樣本測(cè)定應(yīng)建立TDM實(shí)驗(yàn)室及技術(shù)員相關(guān)的系列標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operation procedure，SOP)，SOP應(yīng)符合行業(yè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

(5)定量計(jì)算應(yīng)建立測(cè)定數(shù)據(jù)收集、分析和管理的SOP。

(6)建立TDM藥師報(bào)告和臨床干預(yù)的SOP，建立臨床藥師應(yīng)用TDM進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)的臨床路徑。

(7)TDM工作指導(dǎo)文件(如SOP、臨床路徑、指南等)，應(yīng)由TDM專業(yè)部門和藥學(xué)技術(shù)人員制定，通過醫(yī)、藥、護(hù)、管專家評(píng)價(jià)，報(bào)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。

5 TDM質(zhì)量控制

(1)TDM方法應(yīng)涵蓋藥物體內(nèi)分析技術(shù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、臨床干預(yù)方案三部分。

(2)藥物體內(nèi)分析技術(shù)應(yīng)包括專屬性(特異性)、靈敏度、準(zhǔn)確度、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性等指標(biāo)考察。

(3)TDM質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)至少應(yīng)含有：分析測(cè)定方法的室內(nèi)、室間質(zhì)控指標(biāo)，專業(yè)人員上崗資格認(rèn)定，TDM相關(guān)SOP和臨床路徑。

(4)TDM實(shí)驗(yàn)室應(yīng)設(shè)有專門質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人和/或質(zhì)控員，參加TDM專業(yè)組織或政府授權(quán)相關(guān)質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)的質(zhì)評(píng)活動(dòng)，并達(dá)到要求。

(5)開展TDM應(yīng)制定相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)文件、質(zhì)量控制方案和臨床干預(yù)指南(或臨床路徑)。

(6)質(zhì)量控制文件應(yīng)由崗位技術(shù)人員起草、TDM負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)、藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)通過，方可在TDM工作開展中實(shí)施。

6 TDM方法評(píng)價(jià)

(1)TDM方法評(píng)價(jià)方式為組織專家鑒定、醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，其目的是保證方法的科學(xué)、有效，符合倫理道德要求。

(2)TDM方法從治療作用、學(xué)科發(fā)展、成本控制方面考慮，要有臨床必要性。

(3)TDM方法從技術(shù)操作、醫(yī)/藥/護(hù)/患依從、經(jīng)濟(jì)成本承受諸方面考慮，要有可行性。

(4)TDM涉及臨床醫(yī)師、護(hù)士和臨床藥師的工作，應(yīng)考慮他/她們對(duì)方法的意見和評(píng)價(jià)。

(5)TDM方法應(yīng)隨著學(xué)科發(fā)展和工作實(shí)踐驗(yàn)證，通過規(guī)范的程序持續(xù)完善或修訂。

7 TDM開展的法理依據(jù)

(1)國(guó)家法律及藥政法規(guī)是指導(dǎo)TDM工作的上位法理依據(jù)，應(yīng)在其許可范圍內(nèi)制定適應(yīng)的TDM規(guī)章制度。

(2)經(jīng)國(guó)家及地方政府部門和行政機(jī)構(gòu)依法批準(zhǔn)的藥品、試劑及儀器設(shè)備等產(chǎn)品說明書，是開展TDM的依據(jù)之一。

(3)我國(guó)教育部門組織編制的統(tǒng)一專業(yè)教材或認(rèn)可的教學(xué)工具書，可作為開展TDM的依據(jù)。

(4)國(guó)家一級(jí)學(xué)術(shù)或行業(yè)團(tuán)體、全國(guó)二級(jí)專業(yè)學(xué)術(shù)組織依照國(guó)家法規(guī)制定并發(fā)布的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，可以作為開展TDM的依據(jù)和遵循標(biāo)準(zhǔn)。

(5)國(guó)際衛(wèi)生組織、發(fā)達(dá)國(guó)家衛(wèi)生/藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的政策法規(guī)及指導(dǎo)性文件，及其批準(zhǔn)的相關(guān)產(chǎn)品說明書，可以作為國(guó)內(nèi)依據(jù)空白的補(bǔ)充用于指導(dǎo)必要的TDM工作開展。

(6)國(guó)內(nèi)外專業(yè)學(xué)術(shù)組織和行業(yè)團(tuán)體制定的專業(yè)指南、專家共識(shí)，可以作為國(guó)內(nèi)依據(jù)缺乏時(shí)的有益補(bǔ)充，用于TDM開展指導(dǎo)。

(7)學(xué)術(shù)論文、文獻(xiàn)資料及專家組建議，對(duì)于缺乏有效治療辦法、患者生命受到已知威脅時(shí)，在患者或其監(jiān)護(hù)人充分知情情況下，可以作為TDM依據(jù)。

8 TDM藥事管理

(1)TDM作為醫(yī)療活動(dòng)中藥物治療的重要藥事內(nèi)容，必須納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理與醫(yī)療質(zhì)量控制體系中。

(2)TDM的藥事管理基本內(nèi)容包括：資格認(rèn)定，項(xiàng)目審批，質(zhì)量控制。

(3)開展TDM必須按照醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)規(guī)定程序進(jìn)行申報(bào)，申報(bào)資料包含TDM方法學(xué)評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制方案、臨床指南和路徑等，批準(zhǔn)后方可實(shí)施。

(4)基于個(gè)體化數(shù)據(jù)分析解讀的藥物治療個(gè)體化方案優(yōu)化是TDM的必要環(huán)節(jié)，TDM報(bào)告的臨床干預(yù)效果應(yīng)作為TDM質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)指標(biāo)納入藥事管理考評(píng)。

(5)開展TDM實(shí)踐中，推薦開展相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果上報(bào)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)。

(6)在開展TDM實(shí)踐中，倡導(dǎo)從臨床醫(yī)護(hù)、患者和醫(yī)務(wù)管

理多角度，開展社會(huì)藥學(xué)評(píng)價(jià)。

(7)建議現(xiàn)階段TDM工作應(yīng)編制年度報(bào)告，作為專業(yè)工作持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)的自覺監(jiān)督。

9 附則

(1)TDM工作規(guī)范為指導(dǎo)藥物個(gè)體化治療工作開展的專業(yè)管理指南文件，根據(jù)編定時(shí)程分專家共識(shí)、快速指南和標(biāo)準(zhǔn)指南三個(gè)階段。

(2)該版規(guī)范制定起始于2014年5月，經(jīng)歷數(shù)場(chǎng)學(xué)術(shù)研討、內(nèi)容修訂，2019年4—5月采用德爾菲法進(jìn)行了兩輪專家咨詢，2019年7月修訂完成，擬定2019年8月發(fā)布。

(3)文件發(fā)布后將由研究小組后續(xù)編訂《醫(yī)院治療藥物監(jiān)測(cè)規(guī)范制定解讀》，在指南完成發(fā)布前擬對(duì)共識(shí)每年進(jìn)行集中修訂。

(4)致謝中日友好醫(yī)院藥學(xué)部TDM科、北京衛(wèi)新醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展中心TDM辦公室全體人員；致謝中國(guó)藥理學(xué)會(huì)張永祥理事長(zhǎng)、杜冠華副理事長(zhǎng)、張永鶴秘書長(zhǎng)、穆鑫博士以及藥理學(xué)會(huì)辦公室全體人員。

文件執(zhí)筆人：

張相林(中日友好醫(yī)院)

繆麗燕(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

陳文倩(中日友好醫(yī)院)

共識(shí)專家：

趙志剛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院)

郭瑞臣(山東大學(xué)附屬齊魯醫(yī)院)

肇麗梅(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)

趙榮生(北京大學(xué)第三醫(yī)院)

張伶俐(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)

劉皋林(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院)

王 卓(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院)

李曉宇(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)

陳萬(wàn)生(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院)

丁玉峰(華中科技大學(xué)武漢同濟(jì)醫(yī)院)

姜 玲(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院)

張 弋(天津市第一中心醫(yī)院)

張 峻(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

武新安(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院)

王曉玲(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)

李文標(biāo)(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院)

果 偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院)

周 穎(北京大學(xué)第一醫(yī)院)

宋洪濤(解放軍第九〇〇醫(yī)院)

陸 進(jìn)(中日友好醫(yī)院)

顧 健(北京大學(xué)人民醫(yī)院)

張志清(河北醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

閆素英(首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院)

張畢奎(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)

劉茂柏(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院)

楊志福(空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院)

柴 棟(解放軍總醫(yī)院第一臨床中心)

邱 峰(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

蔡本志(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

董 梅(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院)

李朋梅(中日友好醫(yī)院)