張振華 董博雅 朱佳 侯俊 賴建銘 周志軒

JIA 是兒童時期一種常見的風(fēng)濕性疾病。根據(jù)其起病形式和病程前6 個月的特點(diǎn), 可以分為不同亞型。其中多關(guān)節(jié)型JIA 以慢性關(guān)節(jié)炎為主要特征, 是造成兒童殘疾的主要原因, 往往對甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑不敏感。來氟米特是治療成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫抑制劑, 臨床上可獲得良好療效［1,2］。但是, 對于JIA 的治療缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究中應(yīng)用來氟米特治療54 例多關(guān)節(jié)炎型JIA, 取得了較好的療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年5 月～2016 年11 月首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院門診及住院接收的54 例多關(guān)節(jié)炎型JIA患兒。JIA 診斷及分型符合國際風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)盟2001 年修訂的JIA 診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入標(biāo)準(zhǔn)： 多關(guān)節(jié)炎型JIA 診斷明確；監(jiān)護(hù)人知情同意, 并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染；肝腎功能不正常。其中, 男24 例, 女30 例；病程3～70 個月, 平均病程13 個月；年齡7～13 歲, 平均年齡 8.3 歲；受累關(guān)節(jié)數(shù)5～14 個；多關(guān)節(jié)炎型起病46 例, 全身型起病多關(guān)節(jié)炎過程3 例, 少關(guān)節(jié)炎型起病多關(guān)節(jié)炎過程5 例。

1.2 方法 所有患兒均給予來氟米特口服治療, 10 mg/次, 1 次/d。并輔助以物理治療和功能康復(fù)訓(xùn)練。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ① 關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查結(jié)果。②比較患兒治療前、治療1 個月、治療3 個月病情活動指標(biāo)(血紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白、外周血白細(xì)胞、類風(fēng)濕因子)水平變化情況。③臨床轉(zhuǎn)歸。分別于治療后1、3 個月, 根據(jù)ACR 兒科 30、50、70 應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn), 判斷治療后病情 30%、50%、70% 的緩解程度, 由此評估來氟米特的有效性［4］。 ④安全性評價。統(tǒng)計(jì)患兒的不良反應(yīng)(包括過敏反應(yīng)、肝功能損傷、白細(xì)胞下降和感染)發(fā)生情況。⑤隨訪結(jié)果。對患兒進(jìn)行門診、電話隨訪, 觀察遠(yuǎn)期療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查結(jié)果 54 例患兒中, 骨關(guān)節(jié)破壞7 例(12.96%)。

2.2 病情活動指標(biāo)水平變化情況 54 例患兒, 治療前, 血 紅 細(xì) 胞 沉 降 率(8～122 mm/h) 增 快31 例(57.41%), C 反應(yīng)蛋白(7～89.5 mg/L)增高35 例(64.81%)；外周血白細(xì)胞［(4.2～20.9)×109/L］增高33 例(61.11%), 類風(fēng)濕因子陽性8 例 (14.81%)。治療1 個月后, 血紅細(xì)胞沉降率(7～99 mm/h) 增快25 例(46.30%), C 反應(yīng)蛋白(6.0～86.0 mg/L)增高30 例 (55.56%), 外 周 血 白 細(xì) 胞［(4.5～19.6)×109/L］增 高31 例(57.41%), 類風(fēng)濕因子陽性8 例(14.81%)。治療3 個月后, 血 紅 細(xì) 胞 沉 降 率(7～35 mm/h) 增 快5 例(9.26%), C 反應(yīng)蛋白(6.0～20.5 mg/L)增高10 例(18.52%), 外周血白細(xì)胞［(4.5～12.3)×109/L］增高6 例(11.11%), 類風(fēng)濕因子陽性8 例(14.81%)。患兒治療1 個月血紅細(xì)胞沉降率增快、C 反應(yīng)蛋白增高、外周血白細(xì)胞增高比例與治療前比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療3 個月血紅細(xì)胞沉降率增快、C 反應(yīng)蛋白增高、外周血白細(xì)胞增高比例均低于治療前、治療1 個月, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療前、治療1 個月、治療3 個月類風(fēng)濕因子比例比較, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 臨床轉(zhuǎn)歸 54 例患兒, 治療1 個月ACR 兒科30、50、70標(biāo)準(zhǔn)緩解率分別為27.8%(15/54)、14.8%(8/54)和3.7%(2/54)。治療3 個月ACR 兒科30、50、70 標(biāo)準(zhǔn)緩解率分別為92.6% (50/54)、63.0%(34/54)和40.7%(22/54)?；純褐委? 個月ACR兒科30、50、70 標(biāo)準(zhǔn)緩解率均高于治療1 個月, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 安全性評價 54 例患兒中, 1 例(1.9%)患兒服用3 d 后顏面及軀干部位偶有皮疹, 給予馬來酸氯苯那敏治療3 d 后好轉(zhuǎn), 繼續(xù)治療；所有患兒用藥期間, 每月監(jiān)測肝腎功能和血常規(guī), 2 例患兒(3.7%)出現(xiàn)肝功能異常, 經(jīng)保肝治療后恢復(fù)；2 例患兒(3.7%)出現(xiàn)白細(xì)胞下降, 給予甘露聚糖肽治療1～2 周后恢復(fù)正常；5 例患兒(9.3%)出現(xiàn)上呼吸道感染, 經(jīng)常規(guī)治療后好轉(zhuǎn), 未出現(xiàn)肺炎等嚴(yán)重感染?；純翰涣挤磻?yīng)發(fā)生率為18.5%(10/54)。

2.5 隨訪結(jié)果 對54 例患兒進(jìn)行門診、電話隨訪, 每 2～4 周隨訪1 次, 共隨訪12～18 個月, 無失訪病例。其中, 1 例患兒于治療5 個月后自行停藥, 停藥2 個月后病情再次活動, 再次加用來氟米特治療1 個月后病情好轉(zhuǎn)。其余患兒均病情穩(wěn)定。

3 討論

JIA 是兒童時期一種常見的風(fēng)濕性疾病, 以慢性關(guān)節(jié)炎為主要特征, 分為7 個不同亞型。其中, 多關(guān)節(jié)炎型JIA 對藥物反應(yīng)差, 治療較困難, 預(yù)后不佳, 是造成患兒關(guān)節(jié)殘疾的主要因素［5,6］。臨床上, 緩解病情的兒童抗風(fēng)濕藥很少, 主要包括甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶［7,8］。但是, 這兩種藥物的不良反應(yīng)較多, 部分患兒不能耐受［9］。

來氟米特是一個以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為主的異噁唑類抗增殖活性的免疫抑制劑, 是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第一個針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可以改善病程的藥物。本研究中, 應(yīng)用來氟米特治療54 例多關(guān)節(jié)炎型JIA 患兒, 治療3 個月后臨床癥狀和炎性反應(yīng)指標(biāo)等均有明顯改善。但是, 來氟米特起效比較慢, 治療1 個月后, 患兒的臨床癥狀和炎性反應(yīng)指標(biāo)改善不明顯。所以, 臨床評價來氟米特治療有效性時, 應(yīng)觀察3 個月以上, 不應(yīng)輕易改變治療計(jì)劃。類風(fēng)濕因子陽性是JIA 預(yù)后不佳的重要依據(jù), 本組病例提示, 來氟米特不能將類風(fēng)濕因子轉(zhuǎn)陰。但是, 該組病例較少, 類風(fēng)濕因子陽性患兒僅8 例, 應(yīng)該擴(kuò)大樣本量, 進(jìn)行進(jìn)一步研究。

本研究顯示, 來氟米特治療多關(guān)節(jié)炎型JIA 不良反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)、肝功能損傷、白細(xì)胞下降和感染, 與國外文獻(xiàn)［1］報告相一致。其中不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)18.5%(10/54)。但是不良反應(yīng)均較輕微, 經(jīng)過對癥治療, 過敏反應(yīng)、肝功能損傷和白細(xì)胞下降均能恢復(fù)。5 例感染患兒為上呼吸道感染, 沒有出現(xiàn)重癥感染。所有患兒均沒有因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而影響治療?？梢娀純簩矸滋氐哪褪苄暂^好。

綜上所述, 大多數(shù)多關(guān)節(jié)炎型JIA 患兒應(yīng)用來氟米特治療3 個月后有一定療效。但是, 該藥起效較慢。隨訪期間患兒病情穩(wěn)定, 停藥后患兒出現(xiàn)病情反復(fù)。但是本研究病例數(shù)較少, 來氟米特的有效性、安全性尚需要增加樣本量、多中心研究及遠(yuǎn)期隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。