西紅花抗糖尿病活性成分及作用機(jī)制研究進(jìn)展

江石平 朱婉萍

浙江省中醫(yī)藥研究院 浙江 杭州 310007

西紅花，又名藏紅花、番紅花，為鳶尾科植物番紅花Crocus sativusL.的干燥柱頭?！吨兴幋筠o典》載其有活血化瘀、解郁開(kāi)結(jié)之功，主治憂思郁結(jié)，胸膈痞悶，傷寒發(fā)狂，驚悸恍惚，婦女經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀血腹痛等?，F(xiàn)代藥理研究表明，西紅花具有抗抑郁、抗糖尿病、抗炎、抗氧化、抗腦缺血等藥理作用[1]。西紅花良好的藥理活性使其成為醫(yī)藥研究的熱點(diǎn)之一。本文針對(duì)西紅花抗糖尿病活性成分及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，總結(jié)如下。

1 西紅花抗糖尿病作用的活性成分

目前關(guān)于西紅花抗糖尿病的研究主要集中在西紅花的水提物、醇提物以及其活性單體。其中抗糖尿病的活性成分主要有西紅花苷、西紅花苦苷、西紅花酸、藏紅花醛等，可通過(guò)改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島細(xì)胞再生、降血脂、抗炎及抗氧化作用等途徑達(dá)到降血糖作用。

1.1 西紅花粗提物抗糖尿病作用：西紅花的水提物和醇提物中均含有西紅花典型的活性成分——西紅花苷及西紅花苦苷。Saeed S等[2]分別以10、20、40mg/（kg·bw）西紅花水提物連續(xù)灌胃4周鏈脲佐菌素（STZ）2型糖尿病大鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，西紅花水提物對(duì)STZ2型糖尿病大鼠具有明顯的降血糖作用（P＜0.01），對(duì)抗氧化指標(biāo)、炎癥因子以及高低密度脂蛋白都有顯著的改善（P＜0.01），并且以40mg/（kg·bw）劑量最佳。Arasteh A等[3]研究了西紅花水提物對(duì)正常雄性大鼠的空腹血糖、血清胰島素及膽固醇的影響。給藥兩周后，西紅花水提物組空腹血糖和膽固醇顯著降低（P＜0.05），血清胰島素濃度顯著升高（P＜0.05）。推測(cè)其作用機(jī)制可能是西紅花水提物可以促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素。Mohaieri D等[4]采用大劑量腹腔注射四氧嘧啶誘導(dǎo)1型糖尿病大鼠模型研究西紅花醇提物灌胃和腹腔注射對(duì)糖尿病大鼠的治療作用。發(fā)現(xiàn)灌胃西紅花50%乙醇提取物80mg/kg可以顯著降低血糖，通過(guò)HE染色觀察大鼠胰腺組織，結(jié)果顯示胰島細(xì)胞數(shù)量明顯增加，胰島細(xì)胞形態(tài)、分布及胰島邊緣界限均有所改善；發(fā)現(xiàn)通過(guò)腹腔注射給藥，其降血糖效果更加明顯,與中藥組方降糖寧效果相當(dāng)。以上研究結(jié)果表明西紅花粗提物就具有較好的抗糖尿病效果。

1.2 西紅花苷抗糖尿病作用：西紅花苷（Crocin）是西紅花的一種水溶性胡蘿卜素類化合物西紅花酸與不同糖結(jié)合而成的一系列酯苷，是其主要活性成分之一。目前研究的主要是西紅花總苷，主要由西紅花苷-1、西紅花苷-2、西紅花苷-3、西紅花苷-4組成，其中西紅花苷-1是含量最高的成分，約占3/4。Ghorbanzadeh V等[5]采用高脂飲食結(jié)合STZ誘導(dǎo)2型糖尿病大鼠模型，從而引起大鼠胰島素抵抗和血糖上升。通過(guò)灌胃西紅花苷（50mg/kg）8周，觀察西紅花苷對(duì)2型糖尿病大鼠胰島素抵抗和心臟血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)西紅花苷可以顯著降低空腹血糖水平和改善胰島素抵抗（P＜0.001）,同時(shí)心臟血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白表達(dá)也顯著增加（P＜0.001）,并推測(cè)西紅花苷可以促進(jìn)糖尿病大鼠血管再生，提示西紅花苷可以用于糖尿病及其心血管并發(fā)癥的治療。Samarghandian S等[6]研究了西紅花苷單體（純度＞99%）對(duì)STZ糖尿病大鼠腹主動(dòng)脈腫瘤壞死因子（TNF-a）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的影響。結(jié)果顯示30mg/kg劑量組能顯著降低TNF-a和IL-6的蛋白表達(dá)，對(duì)糖尿病大鼠空腹血糖、丙二醛（MDA）含量及血脂有顯著降低作用（P＜0.05），并且能顯著提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性。還有研究表明西紅花苷可通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，這為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變及其導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)提供新的思路，同時(shí)也為神經(jīng)元損傷、視力下降及視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的并發(fā)癥提供新的治療靶點(diǎn)。

1.3 藏紅花醛抗糖尿病作用：藏紅花醛是西紅花揮發(fā)油的主要成分之一，約占34.82%?，F(xiàn)代藥理研究表明藏紅花醛具有抗氧化、降血壓、降血糖等多種藥理作用。目前越來(lái)越多研究證實(shí)藏紅花醛對(duì)自由基活性氧（ROS）、不飽和脂肪酸清除效果較好，且研究發(fā)現(xiàn)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與機(jī)體的氧化應(yīng)激水平有關(guān)，體內(nèi)自由基水平增加、脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程將會(huì)直接影響糖尿病動(dòng)物神經(jīng)和血管組織的DNA和蛋白質(zhì)[7]。Hazman O等[8]研究了藏紅花醛對(duì)高脂飲食致2型糖尿病大鼠血糖、炎癥及糖尿病腎病大鼠模型抗炎、抗氧化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藏紅花醛可以顯著降低胰腺和血清中炎癥因子干擾素（IFN）-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α水平以及肌酐（CREA），同時(shí)總抗氧化態(tài)（TAS）和總氧化態(tài)（TOS）水平也顯著降低，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)血清中胰島素和瘦素顯著降低。由此可推斷由于藏紅花醛具有較好的抗氧化應(yīng)激和抗炎效果，可以用于臨床糖尿病及并發(fā)癥的治療。此外，Maeda A等[9]進(jìn)行了藏紅花醛的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，采用小鼠成肌細(xì)胞（C2C12）胰島素抵抗模型，觀察藏紅花醛對(duì)胰島素信號(hào)通路的影響，采用KK-Ay小鼠觀察藏紅花醛對(duì)糖耐量的影響。結(jié)果表明藏紅花醛可以顯著抑制C2C12肌細(xì)胞蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTP1B）活性，并且誘導(dǎo)肌細(xì)胞培養(yǎng)基中激活胰島素信號(hào)的獨(dú)立配體。PTP1B在胰島素受體酪氨酸磷酸化中起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，在胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制中PTP1B蛋白的表達(dá)和活性會(huì)增加，因此，PTP1B抑制劑常用于改善2型糖尿病胰島素抵抗。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)藏紅花醛通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4易位增加葡萄糖攝取，增加機(jī)體糖耐量。他們推測(cè)作用機(jī)制是藏紅花醛通過(guò)邁克加成反應(yīng)改變催化半胱氨酸硫醇的共價(jià)電子使PTP1B失活，從而改善胰島素抵抗。

1.4 西紅花酸抗糖尿病作用：西紅花酸是西紅花的主要成分之一，具有多不飽和共軛烯酸結(jié)構(gòu)，屬類胡蘿卜素物質(zhì)。目前，關(guān)于西紅花酸降血糖的相關(guān)研究文獻(xiàn)還鮮見(jiàn)報(bào)道，但是有很多研究報(bào)道西紅花酸具有降血脂、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善胰島素抵抗等多種藥理作用。Liang等[10]首次報(bào)道了西紅花改善糖尿病大鼠胰島素抵抗作用，其采用西紅花酸干預(yù)低劑量地塞米松引起的大鼠胰島素抵抗，結(jié)果可以顯著降低血清胰島素、游離脂肪酸，說(shuō)明西紅花酸可以改善胰島素抵抗。Lina等[11]在后續(xù)也報(bào)道了西紅花酸改善棕櫚酸酯引起的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞胰島素抵抗的作用機(jī)制。因此，提示西紅花酸可能也是西紅花抗糖尿病作用的功效成分之一。

2 西紅花抗糖尿病作用機(jī)制研究

2.1 改善胰島素抵抗：胰島素抵抗是機(jī)體對(duì)一定量（一定濃度）胰島素的生物效應(yīng)減低，主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減弱，包括胰島素的敏感性下降和反應(yīng)下降。Kang等[12]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明西紅花可以增加葡萄糖的攝取、腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)與乙酰輔酶A羧化酶磷酸化作用。AMPK在西紅花促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞葡萄糖攝取、增加胰島素敏感性中起著重要的作用。Elgazar FA等[13]研究認(rèn)為不同劑量西紅花提取物均可以恢復(fù)四氧嘧啶對(duì)胰島B細(xì)胞的損害，改善受損的肝腎功能，增加胰島素分泌，促進(jìn)腸道葡萄糖的攝取，抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生和腎葡萄糖的重吸收。因此可知，西紅花中的有效成分可以通過(guò)減輕胰島素抵抗及恢復(fù)胰腺損傷降低體內(nèi)血糖水平，從而達(dá)到抗糖尿病效果。

2.2 抗氧化作用：近年來(lái)研究顯示氧化應(yīng)激與糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，氧化應(yīng)激是ROS和活性氮（RNS）的產(chǎn)生與機(jī)體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的清除之間失衡。當(dāng)ROS適量時(shí)，可以作為保護(hù)細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，而當(dāng)ROS產(chǎn)生過(guò)量，超過(guò)SOD、GSH等組成的抗氧化系統(tǒng)的清除能力時(shí)，則造成機(jī)體組織、蛋白和核酸等生物大分子損傷以及損害細(xì)胞功能。研究顯示糖尿病狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生大量ROS，提高氧化應(yīng)激水平。當(dāng)糖尿病患者體內(nèi)ROS過(guò)量時(shí)，氧化應(yīng)激會(huì)加重糖尿病的發(fā)展，主要表現(xiàn)為破壞胰島B細(xì)胞功能。研究表明抗氧化酶在胰腺B細(xì)胞內(nèi)表達(dá)水平非常低，使得內(nèi)分泌胰腺對(duì)細(xì)胞內(nèi)ROS水平變化特別敏感，因此，ROS可直接損傷胰島B細(xì)胞。研究也證明糖尿病患者體內(nèi)自由基的升高與血糖有關(guān)，而且脂質(zhì)過(guò)氧化、自由基和高低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇氧化性改變參與糖尿病的后續(xù)發(fā)展，因此，通過(guò)抗氧化劑降低ROS水平，保護(hù)胰島B細(xì)胞，促使血糖下降，是糖尿病治療和預(yù)防的重要研究方向。目前國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道西紅花的主要活性成分西紅花苷和西紅花酸具有較好的抗氧化活性。Halataei BA等[14]采用脫氧核糖氧化物法、紅細(xì)胞過(guò)氧化法以及由Fe誘導(dǎo)大鼠肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化三種模型評(píng)價(jià)西紅花水提物、醇提物抗氧化效果。結(jié)果表明西紅花水提物、醇提物不同劑量都具有較好的自由基清除效果，并且還呈現(xiàn)劑量依賴性。Naghizadeh B等[15]采用順鉑誘導(dǎo)大鼠腎臟氧化應(yīng)激模型，結(jié)果CREA、MDA顯著升高，總硫醇、GSH-Px顯著降低。而給予西紅花苷之后，能夠減輕順鉑引起的副作用；此外，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶mRNA表達(dá)也顯著增加。陳陽(yáng)等[16]研究了西紅花苷和西紅花酸在小鼠體內(nèi)抗氧化活性對(duì)比。結(jié)果顯示，兩種化合物都能明顯提高腎臟和肝臟的SOD、肝臟GSH-Px、心臟和腎臟總抗氧化能力，而且還發(fā)現(xiàn)西紅花酸和西紅花苷-1在體內(nèi)顯示出相對(duì)體外更強(qiáng)的抗氧化活性。在4個(gè)抗氧化活性測(cè)試的器官中，主要觀察到腎臟和肝臟的抗氧化指標(biāo)發(fā)生了改善，提示西紅花酸和西紅苷的主要活性部位可能是肝臟和腎臟。

2.3 改善血脂：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人的血脂代謝和糖代謝密切關(guān)聯(lián)，當(dāng)糖代謝長(zhǎng)期發(fā)生障礙時(shí)容易導(dǎo)致血脂代謝異常，進(jìn)而造成糖尿病冠心病、高血壓等并發(fā)癥癥狀；反之，肥胖、高脂血癥易導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而發(fā)展為糖尿病。Liang等[17]研究發(fā)現(xiàn)西紅花苷通過(guò)抑制胰腺脂肪酶活性減少對(duì)脂肪和膽固醇的吸收，從而降低體內(nèi)血脂水平。Mashmoul M等[18]發(fā)現(xiàn)西紅花提取物和西紅花苷均能顯著性降低2型糖尿病肥胖大鼠血清中的甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白，顯著提高高密度脂蛋白水平，說(shuō)明西紅花對(duì)糖尿病脂類代謝紊亂有一定的防治作用。

2.4 其他機(jī)制：研究還發(fā)現(xiàn)西紅花苷可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制腸道a-葡萄糖苷酶從而抑制腸道吸收葡萄糖。西紅花具有抗炎、抗菌、降血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗細(xì)胞凋亡等多種藥理活性，這對(duì)西紅花抗糖尿病及其并發(fā)癥可能也有一定促進(jìn)作用。

3 結(jié)論與展望

西紅花提取物及其活性成分具有較好的抗糖尿病效果，但是起主要作用的成分和作用機(jī)制的研究還不夠透徹，需要從分子水平上更深入研究西紅花抗糖尿病作用機(jī)制和代謝特點(diǎn)，另外西紅花配伍其他中藥治療糖尿病目前還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，這也需要進(jìn)一步研究，以利于西紅花功能食品與中藥降糖藥物的開(kāi)發(fā)。由于糖尿病發(fā)生率的不斷攀升及西藥降血糖藥物的各種副作用，開(kāi)發(fā)西紅花抗糖尿病的功能性食品具有廣闊的前景。