適形調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代局部晚期鼻咽癌的化療研究進(jìn)展

金廳 陳曉鐘

從最早的二維常規(guī)放射治療（以下簡稱“放療”）到隨后的三維適形放療，再到目前主流的適形調(diào)強(qiáng)放療乃至最前沿的質(zhì)子重離子放療，鼻咽癌的放療已經(jīng)跨入精準(zhǔn)治療時(shí)代。從1998年開始直到今天，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南一直推薦非Ⅰ期無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者如果不參加臨床研究則接受同期放化療加輔助化療（NCCN指南2A類推薦）。這一方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來自0099臨床試驗(yàn)和多項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果[1-3]，但0099臨床試驗(yàn)和這些薈萃分析納入的研究絕大部分都采用二維常規(guī)放療。適形調(diào)強(qiáng)放療的效果以及其對正常器官的保護(hù)明顯優(yōu)于二維常規(guī)放療[4]，目前來看適形調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代顯然不能照搬0099臨床試驗(yàn)和這些薈萃分析的結(jié)論。為明確適形調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代新輔助化療、同步化療以及輔助化療的價(jià)值，本文就不同化療模式聯(lián)合放療對局部晚期鼻咽癌的治療最新臨床研究進(jìn)展綜述如下，以供同行參考。

1 放療vs同步放化療

2011年，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院Su等[5]在《Chinese Journal of Cancer》上發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，目的是為了明確適形調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代鼻咽癌患者接受不同治療模式的療效和毒副反應(yīng)。局部晚期鼻咽癌患者中，101例患者接受單純放療，222例患者接受同步放化療，結(jié)果顯示單純放療組與同步放化療組治療后5年局部控制率、區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無進(jìn)展生存率和總生存率分別為86.7%vs 91.6%、94.2%vs 96.6%、82.3%vs 80.7%、66.8%vs 71.4%、77.2%vs 78.7%，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2014年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院Yi等[6]在《Radiation Oncology》上公布了一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果，目的是比較同步放化療與單純放療治療局部晚期鼻咽癌的療效差別。129例患者接受單純放療，142例患者接受同步放化療，同步化療采用每周順鉑30mg/m2，共7周。兩組基線情況相同。結(jié)果顯示同步放化療組和單純放療組治療后5年局部區(qū)域控制率、總生存率、無進(jìn)展生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為80.6%vs 90.8%（P=0.10）、71.7%vs 83.2%（P=0.201）、63.9%vs 74.6%（P=0.07）、79.6%vs 86.0%（P=0.27），兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 同步放化療vs同步放化療+輔助化療

2003年，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)近10家單位開展了一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對照研究[7]，目的是明確同步放化療基礎(chǔ)上加用輔助化療能否提高中國局部晚期鼻咽癌患者療效。共入組508例患者，42%的患者采用適形調(diào)強(qiáng)放療，入組分期要求：T3～4N1/N2～3M0。同步放化療+輔助化療組251例，同步放化療組257例，兩組基線情況相同。這項(xiàng)研究于2017年在《Eur J Cancer》公布了長期隨訪結(jié)果[8]，結(jié)果顯示同步放化療組和同步放化療+輔助化療組治療后5年局部區(qū)域控制率、總生存率、無進(jìn)展生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為90%vs 91%（P=0.73）、80%vs 83%（P=0.35）、71%vs 75%（P=0.45）、80%vs 85%（P=0.30），兩組患者主要生存指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毒副反應(yīng)方面，同步放化療期間，兩組主要血液學(xué)和非血液學(xué)毒副反應(yīng)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。而同步放化療+輔助化療組輔助化療期間，14%的患者出現(xiàn)了3～4級的WBC下降，21%的患者出現(xiàn)了3～4級口腔黏膜炎。2017年，Zhong等[9]公布了一項(xiàng)回顧性配對研究，按照1∶1配對，每組各261例，Ⅲ期 14.2%，Ⅲ～ⅣB期85.8%，試驗(yàn)組為同步放化療，對照組為同步放化療+輔助化療。兩組基線情況相同。同步放化療組接受2周期及以上同步化療比例93.5%，同步放化療+輔助化療組接受2周期及以上同步化療比例95.8%，接受2周期及以上輔助化療比例73.2%。結(jié)果顯示同步放化療組和同步放化療+輔助化療組治療后3年局部區(qū)域控制率、總生存率、無進(jìn)展生存率分別為96.5%vs 93.2% （P=0.547），86.9%vs 93.8%（P=0.150） 和 89.0%vs 87.2%（P=0.350），兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果令人困惑之處在于：同步放化療組局部區(qū)域控制率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均優(yōu)于同步放化療+輔助化療組，總生存率卻差于同步放化療+輔助化療組。

3 誘導(dǎo)化療+同步放化療vs同步放化療

2016年，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院Sun等[10]在《Lancet Oncol》上公布了一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這一臨床試驗(yàn)是比較多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶方案（TPF）誘導(dǎo)化療+同步放化療與同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效差別。入組時(shí)間為2011年3月至2013年8月，241例接受誘導(dǎo)化療+同步放化療，239例接受同步放化療，中位隨訪時(shí)間45個月。結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療+同步放化療組和同步放化療組治療后3年總生存率、無進(jìn)展生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為92%vs 86%（P=0.029）、80%vs 72%（P=0.034）、90%vs 83%（P=0.031），兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3年局部區(qū)域控制率分別為92%vs 89%（P=0.12），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但TPF誘導(dǎo)化療+同步放化療患者耐受性和依從性差。主要表現(xiàn)為誘導(dǎo)化療期間43%患者出現(xiàn)3/4級毒副反應(yīng)（出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少35%、WBC減少27%、腹瀉8%、口腔黏膜炎6%），全程治療期間3/4級毒副反應(yīng)高達(dá)73%，誘導(dǎo)完成率89%，同步順鉑化療按計(jì)劃完成率只有30%。

2017年，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院Peng等[11]在《Journal of Cancer》上公布了一項(xiàng)回顧性配對研究結(jié)果。試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放化療，對照組為放化療。試驗(yàn)組276例，對照組276例，均為局部晚期鼻咽癌患者，并且排除T3～4N0患者。多因素分析提示誘導(dǎo)化療是影響總生存（HR=0.566，95%CI：0.368～0.872，P=0.01）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（HR=0.580，95%CI：0.367～0.916，P=0.02）和無進(jìn)展生存（HR=0.633，95%CI：0.444～0.903，P=0.012）的獨(dú)立因素。

2017年，Zhang等[12]在《Cancer Chemother Pharmacol》上公布了一項(xiàng)回顧性配對研究結(jié)果。試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放化療，對照組為放化療。試驗(yàn)組178例，對照組84例，均為局部晚期鼻咽癌患者。中位隨訪時(shí)間29.02個月。試驗(yàn)組與對照組治療后3年局部區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、總生存率分別為93.82%vs 79.76%（P=0.001）、90.45%vs 82.14%（P=0.093）、95.51%vs 82.14%（P=0.002）。

2017 年，You 等[13]在《Theranostics》上公布了一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果，共納入27項(xiàng)研究，7 940例患者。接受適形調(diào)強(qiáng)放療的患者中，521例接受同步放化療，341例接受同步放化療+輔助化療，916例接受誘導(dǎo)化療+同步放化療。結(jié)果提示對于總生存，接受誘導(dǎo)化療+同步放化療獲益最明顯，與同步放化療和同步放化療+輔助化療相比，誘導(dǎo)化療+同步放化療的HR值（95%CI）分別為0.65（0.47～0.91）、0.61（0.45～0.82）。對于無進(jìn)展生存，接受誘導(dǎo)化療+同步放化療獲益最明顯，與同步放化療+輔助化療和同步放化療相比，誘導(dǎo)化療+同步放化療的HR值（95%CI）分別為 0.69（0.54～0.88）、0.63（0.49～0.80）。對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存，接受誘導(dǎo)化療+同步放化療獲益最明顯，其次是同步放化療，最后是同步放化療+輔助化療。對于無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存，接受同步放化療+輔助化療獲益最明顯，其次是誘導(dǎo)化療+同步放化療，最后是同步放化療。

然而，Chen等[14]2017年公布的一項(xiàng)回顧性研究卻沒有得到與上述研究相同的結(jié)論。采用傾向性評分匹配，試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放化療，對照組為放化療，按照1∶2配對。試驗(yàn)組67例，對照組134例，Ⅱ期 19.4%，ⅠⅡ～ⅣB期80.6%。試驗(yàn)組和對照組5年總生存率、無進(jìn)展生存率分別為78.8%vs 79.5%（P=0.305）、69.1%vs 75.7%（P=0.448），兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究未得到陽性結(jié)果的可能原因一方面是樣本量小，另一方面是納入了一部分Ⅱ期病例。

4 誘導(dǎo)化療+同步放化療vs誘導(dǎo)化療+放療

近年來，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示局部晚期鼻咽癌患者接受誘導(dǎo)化療+適形調(diào)強(qiáng)放療取得良好的療效并且毒副反應(yīng)低。2010 年，Lin 等[15]在《BMC Cancer》上公布了一項(xiàng)回顧性研究，目的是比較誘導(dǎo)化療+同步放化療與誘導(dǎo)化療+放療治療鼻咽癌的效果差別。入組370例患者，Ⅱ期16.8%，Ⅲ～ⅣB期83.2%。36例患者因頸部淋巴結(jié)≤4cm未接受誘導(dǎo)化療，其余均接受2周期誘導(dǎo)化療。48例接受同步放化療，322例接受放療，中位隨訪時(shí)間31個月。全組患者3年局部控制率、區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無進(jìn)展生存率、總生存率分別為95%、97%、86%、81%、89%。亞組分析顯示，對于346例N+患者，同步放化療和放療組3年總生存率、無進(jìn)展生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。對于210例N2～3患者，同步放化療和放療組3年總生存率、無進(jìn)展生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率比較也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。毒副反應(yīng)方面，同步放化療有50%患者出現(xiàn)了3或4級急性毒性反應(yīng)，而放療組僅為29.8%（P＜0.05）。

2015 年，Li等[16]在《BMC Cancer》上發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，目的是比較同期放化療，誘導(dǎo)化療+同步放化療與誘導(dǎo)化療+放療治療局部晚期鼻咽癌的療效差別。入組147例患者，每組49例，均為Ⅲ～ⅣB期。中位隨訪時(shí)間38.5個月。3組患者3年無進(jìn)展生存率、總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。誘導(dǎo)化療加放療組3年無進(jìn)展生存率、總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率分別為86.3%、91.0%、91.6%和 94.4%，3組患者血液學(xué)毒副反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但誘導(dǎo)化療加放療組3或4級口腔黏膜炎發(fā)生率最低（14.3%）。

5 誘導(dǎo)化療+放療vs同步放化療/同步放化療+輔助化療

2016 年，Qiu 等[17]在《Chin J Cancer》上公布了一項(xiàng)回顧性研究，目的是比較誘導(dǎo)化療+放療與同步放化療+輔助化療治療鼻咽癌的效果差別。入組240例患者，均為Ⅲ～ⅣB期。117例接受誘導(dǎo)化療+放療，123例接受同步放化療+輔助化療，誘導(dǎo)化療+放療組患者5年總生存率、局部區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和無進(jìn)展生存率分別為 78.0%、87.9%、79.0%、69.8%，同步放化療+輔助化療組患者5年總生存率、局部區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和無進(jìn)展生存率分別為78.7%、84.8%、76.2%、65.6%，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毒副反應(yīng)方面，誘導(dǎo)化療+放療組3～4級惡性嘔吐以及WBC減少發(fā)生率明顯低于同步放化療+輔助化療組（6.5%vs 1.5%，P=0.023）和（9.7%vs 0.8%，P=0.006）。

2016 年，OuYang 等[18]在《Translational Oncology》上公布了一項(xiàng)回顧性研究，目的是比較誘導(dǎo)化療+放療與同步放化療治療鼻咽癌的療效差別。采用傾向性評分匹配，試驗(yàn)組為誘導(dǎo)化療+放療，對照組為放化療，按照1∶1配對。試驗(yàn)組94例，對照組94例，Ⅱ期比例均為10.6%。兩組患者3年局部區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和無進(jìn)展生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 誘導(dǎo)化療合適的周期數(shù)

2016 年，Peng等[19]在《Oral Oncology》上公布了一項(xiàng)回顧性研究，目的是比較不同誘導(dǎo)化療周期數(shù)治療鼻咽癌的療效差別。采用傾向性評分匹配，試驗(yàn)組為2周期誘導(dǎo)化療，對照組為＞2周期誘導(dǎo)化療，按照1∶1配對。入組247對患者，均為Ⅲ～ⅣB期，兩組均有84.6%患者接受了同步化療，試驗(yàn)組接受順鉑+5-氟尿嘧啶（PF）方案化療27.5%，多西他賽+順鉑（TP）方案化療72.5%；對照組接受PF方案化療14.6%，TP方案化療85.4%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示總生存率、局部區(qū)域控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和無進(jìn)展生存率兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析提示，對于N2～3患者，試驗(yàn)組總生存率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能一方面是兩組誘導(dǎo)化療方案不同，另一方面是因?yàn)椋?周期化療延長了患者從確診到放療開始時(shí)間，導(dǎo)致了腫瘤的加速再增殖，抵消了＞2周期化療帶來的獲益。

2017 年，Wang等[20]在《Oncotarget》上公布了一項(xiàng)回顧性研究，目的是比較不同誘導(dǎo)化療周期數(shù)治療鼻咽癌的效果差別。采用傾向性評分匹配，試驗(yàn)組為2周期誘導(dǎo)化療，對照組為3～4周期誘導(dǎo)化療，按照1∶1配對。入組297對患者，均為Ⅲ～ⅣB期，均接受同步化療，試驗(yàn)組64.7%的患者接受了輔助化療，對照組15.5%的患者接受了輔助化療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素分析提示不同誘導(dǎo)化療周期數(shù)是患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存和無進(jìn)展生存的獨(dú)立預(yù)后影響因素。3～4周期誘導(dǎo)化療患者預(yù)后差于2周期誘導(dǎo)化療患者，作者認(rèn)為2周期誘導(dǎo)化療已經(jīng)足夠。筆者認(rèn)為并不是多周期誘導(dǎo)化療帶來不良預(yù)后，而真正可能的原因是2周期組接受輔助化療的患者比例比3～4周期組高出近50%。

7 小結(jié)和展望

基于上述研究結(jié)果，對于局部晚期鼻咽癌患者接受適形調(diào)強(qiáng)放療，筆者總結(jié)體會如下：（1）放療效果與同步放化療類似，證據(jù)級別低；（2）同步放化療基礎(chǔ)上，輔助化療價(jià)值被否定，證據(jù)級別高；（3）同步放化療基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)化療價(jià)值被肯定，證據(jù)級別高；（4）誘導(dǎo)化療+放療的效果與誘導(dǎo)化療+放化療類似，證據(jù)級別低；（5）誘導(dǎo)化療+放療效果與放化療/放化療+輔助化療類似，證據(jù)級別低；（6）誘導(dǎo)化療2周期已足夠，證據(jù)級別低。由于上述研究大部分為回顧性研究，小部分為前瞻性多中心Ⅲ期臨床研究，目前被國際或國內(nèi)指南所采納的僅僅是基于同步放化療基礎(chǔ)上輔助化療的否定和誘導(dǎo)化療的肯定（NCCN指南2B和3類推薦），其他研究結(jié)果目前尚不能作為臨床治療決策工作的參考依據(jù)，急需開展前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)和大樣本高質(zhì)量薈萃分析來驗(yàn)證。