細胞自噬及其增加疾病易感性的研究進展

譚進 周艷昆（通訊作者）

（1天津醫(yī)科大學總醫(yī)院老年病科，天津市老年病學研究所 天津 300052）

（2中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心干部病房 天津 300162）

細胞自噬（autophagy）是真核生物中高度保守的依賴于溶酶體的降解過程，在維持細胞物質代謝、內環(huán)境穩(wěn)定及基因組完整性等方面起重要作用[1]。近年來，已成為生物學領域一個新的研究熱點，它在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的作用也逐漸受到重視。有研究顯示[2]，機體在自噬水平異常的狀態(tài)下，往往更容易罹患各種疾病，如炎癥和免疫、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病、衰老等。尤其是在某些應激情況下，自噬異常的機體對疾病的易感性明顯增加。本文主要討論了細胞自噬及其在多種疾病易感性增加中的作用及機制。

1.機體對疾病的易感性及其影響因素

人類的疾病和健康狀態(tài)是基因、代謝、環(huán)境等因素綜合作用的結果。機體的損傷反應與遺傳基因、細胞代謝等有著密切聯(lián)系[3]。個體的發(fā)病易感性差異首先是由遺傳因素決定的，即存在著遺傳基因的差異。同時，機體對疾病的易感性與細胞代謝狀態(tài)及環(huán)境因素也密切相關。當機體本身或其生存環(huán)境改變時，如腫瘤、衰老、多種慢性疾病共存、營養(yǎng)不良、衰弱等狀態(tài)下，機體內的細胞代謝在免疫反應、炎癥及組織修復的自我平衡調節(jié)中起著關鍵作用，其水平或結構的變化也與疾病易感性或病程相關。

2.自噬及其調控機制

2.1 自噬的概述及分類

自噬是胞漿老化的細胞器和長壽命大分子物質在膜包囊泡中降解的生物學過程，是一種廣泛存在于真核細胞中的生命現(xiàn)象。它主要通過雙層膜結構的自噬泡包裹錯誤蛋白或受損細胞器，與溶酶體融合，經(jīng)溶酶體酸性水解酶水解作用產(chǎn)生氨基酸等生物分子，并最終被細胞重新利用，實現(xiàn)細胞內物質的循環(huán)，從而維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定[4]。根據(jù)細胞內底物運送到溶酶體方式的不同，哺乳動物細胞自噬可分為三種主要方式：大自噬、小自噬和分子伴侶介導的自噬。根據(jù)其降解底物的名稱又可分為各種類型的選擇性途徑，如線粒體自噬、過氧化物酶體自噬、內質網(wǎng)自噬、核糖體自噬等。

2.2 自噬過程的分子信號調控

自噬這一生物學過程可以人為地分成“自噬的誘導”、“雙層膜結構對被降解物進行包裹形成自噬體”、“自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體”、“自噬體在溶酶體內降解”四個階段。自噬過程存在多個分子調控機制，其中，mTOR和PI3K是自噬過程起點的兩個主要信號調節(jié)途徑[5]。TOR激酶是氨基酸、ATP和激素的感受器，對細胞生長具有重要調節(jié)作用，抑制自噬的發(fā)生，是自噬的負調控分子。哺乳動物細胞中的核糖體蛋白質S6（p70S6）位于TOR信號途徑下游，其活性受mTOR調節(jié)。ClassⅠPI3K是自噬的負調節(jié)分子，它可與其下游Akt/PKB和它的活化分子PDK1相互作用而抑制自噬的發(fā)生。

3.自噬在疾病易感性增加中的作用及其機制

自噬功能紊亂與機體多種疾病的發(fā)生密切相關。自噬對維持細胞健康存活有著積極的一面，如在生理狀態(tài)下，機體可通過自噬清除老化的蛋白質、受損的細胞器等而維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定。然而，過度的自噬也可能誘導細胞死亡[6]。自噬參與了炎癥和免疫、腫瘤發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病、衰老等多種疾病的易感過程，同樣也發(fā)揮著不同的生理作用。

3.1 自噬參與衰老機體的疾病易感性

衰老是生物體在遺傳因素和內外環(huán)境相互作用下出現(xiàn)進行性、不可逆的生理功能下降的生物學過程，會引起細胞內異常的糖基化反應、自由基產(chǎn)生增加，交聯(lián)物質積聚，蛋白質的質和量發(fā)生變化等，最終導致機體正常的生化代謝減慢或停滯，器官功能下降[7]。研究顯示，衰老大鼠的腎細胞比幼齡大鼠更容易受到氧化應激的損害，這是導致腎小球疾病和衰老相關腎功能喪失的重要原因[8]。結果表明，機體對各種疾病損傷的易感性增加是衰老所致的嚴重后果之一。

衰老所致易感性增加的機制有很多，其中，自噬的激活在延緩由衰老造成的線粒體DNA體細胞突變的累積方面發(fā)揮關鍵性作用。心肌細胞、骨骼肌纖維和其他長壽命的有絲分裂后細胞表現(xiàn)出明顯的年齡相關的線粒體和溶酶體改變，自噬泡降解變性線粒體的能力下降[9]。新近研究顯示，周期性終生服用抗脂解藥物抑制胰島素的分泌與輕度節(jié)食共同發(fā)揮抗衰老作用，其機制可能為短暫的血漿低胰島素水平刺激了機體的抗衰老細胞修復機制，這種機制就是細胞自噬[10]。

3.2 自噬參與機體對神經(jīng)退行性疾病的易感性

帕金森疾?。≒D）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征表現(xiàn)為黑質致密區(qū)多巴胺神經(jīng)元丟失和路易小體的形成。線粒體自噬在PD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。有研究結果顯示[11]，MPTP（一種選擇性破壞多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒素）誘導的獼猴PD模型中，黑質區(qū)出現(xiàn)α-核突觸蛋白的聚集和多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失，并出現(xiàn)大量的自噬。進一步的研究顯示MPTP誘導的自噬由CDK5介導。干預CDK5的表達可明顯阻斷MPTP誘導的自噬和中腦黑質區(qū)的α-核突觸蛋白的聚集及多巴胺能神經(jīng)元的丟失。這些結果提示，MPTP誘導的神經(jīng)毒性和帕金森病癥狀與CDK5介導的自噬密切相關，表明自噬參與了機體對神經(jīng)退行性疾病的易感性。

3.3 自噬參與機體對腫瘤的易感性

自噬作為機體通過分解代謝正常細胞提供自身生長所需營養(yǎng)成分的重要生理機制，有研究顯示[12]，腫瘤可以被自噬抑制劑類藥物控制。當把處于休眠狀態(tài)的增長受到抑制的腫瘤細胞從自噬缺陷的動物體中移植到自噬活躍的機體中時，就會重新激活其生長活力。同時，口服自噬抑制劑氯喹也導致腫瘤的生長和侵襲明顯減少。這些研究表明自噬參與了機體對腫瘤的易感性。

此外，研究還表明，自噬增強腫瘤細胞的生存能力的機制可能包括拮抗腫瘤細胞DNA損傷、促進腫瘤DNA修復、幫助腫瘤細胞抵抗失巢凋亡、促進血管生成、促進腫瘤細胞侵襲力等多個方面。但自噬與腫瘤之間的關系是復雜多樣的，仍需大量的深入研究來闡明自噬和腫瘤發(fā)生間的清晰聯(lián)系。

3.4 自噬參與機體對炎癥和免疫的易感性

炎癥性腸?。↖BD）是一組病因未明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。有研究表明[13]，自噬相關ATG16L1基因和免疫相關GTP酶家族M蛋白（IRGM）等與IBD的發(fā)生存在相關性。研究發(fā)現(xiàn)，ATG16L1基因缺陷的克羅恩病患者更容易發(fā)生免疫調節(jié)紊亂，如細菌抗原呈遞異常和潘氏細胞顆粒分泌減少等。此外，克羅恩病患者小腸內ATG16L1基因缺陷的潘氏細胞還能夠分泌高水平的炎性細胞因子。進一步研究發(fā)現(xiàn)ATG16L1的rs2241880片段是克羅恩病的易感基因。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種由自身抗體介導的系統(tǒng)性免疫病，基因背景和免疫紊亂是引起SLE發(fā)病的兩個關鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，自噬相關蛋白ATG9能夠下調dsDNA誘導的IFN信號通路，而ATG5能通過抑制IL-1α的分泌負向調控Th17細胞反應[14]。同時，激活自噬能夠顯著改善SLE的臨床癥狀。此外，基因組相關性研究表明[15]，Atg5的rs6568431和rs2245214是SLE的兩個易感基因。這些結果提示，自噬參與了機體對炎癥和免疫性疾病的易感性。

可見，IBD、SLE等炎癥和免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展與細胞自噬也密切相關。病原體入侵機體時，自噬的激活可以促進細胞對病原體的清除。此外，自噬還能夠通過清除受損線粒體而抑制細胞介素（IL-1β、IL-1α、IL-18）的生成保護機體免受損傷。

4.結語

綜上所述，細胞自噬水平異常可導致機體對炎癥和免疫反應的易感性增加，也可導致機體出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變，調節(jié)自噬可能是炎癥和免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等的一個重要治療靶點。自噬異常也是增齡導致機體多種慢性疾病易感性增加的重要原因。此外，自噬激活還促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但自噬在機體疾病易感性的作用及其具體調控機制還有待于進一步研究。